1、嗜铬细胞瘤,2016-7-11,嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，主要分泌儿茶酚胺；根据肿瘤是来自交感神经或副交感神经将副神经节瘤分为副交感神经副神经节瘤（包括化学感受器瘤、颈动脉体瘤等）及交感神经副神经节瘤（包括腹膜后、盆腔及纵隔后的副神经节瘤）。某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗，是一种可治愈的继发性高血压病。,病因,嗜铬细胞瘤在高血压病人中患病率为0.05%0.2%，发病高峰为2050岁。嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%90%，且多为一侧性；肾上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁。多良性，恶性者占10
2、%。与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。,临床表现,本病的临床表现个体差异甚大,突然发生恶性高血压、心衰或脑出血等。嗜铬细胞瘤大约10%在肾上腺外，10%呈恶性，10%为家族性，10%出现于儿童，10%瘤体在双侧，10%为多发性。临床症状及体征与儿茶酚胺分泌过量有关，表现有高血压、头痛、心悸、高代谢状态、高血糖、多汗。其常见症状和体征如下：,1.心血管系统（1）高血压为本症的主要和特征性表现，可呈间歇性或持续性发作。典型的阵发性发作常表现为血压突然升高，可达200300/130180mmHg，伴剧烈头痛，全身大汗淋漓、心悸、心动过速、心律失常，心前区
3、和上腹部紧迫感、疼痛感、焦虑、恐惧或有濒死感、皮肤苍白、恶心、呕吐、腹痛或胸痛、视力模糊、复视，严重者可致急性左心衰竭或心脑血管意外。（2）低血压、休克本病也可发生低血压或直立性低血压，甚至休克或高血压和低血压交替出现。（3）心脏病变大量儿茶酚胺可致儿茶酚胺性心脏病，可出现心律失常如期前收缩、阵发性心动过速、心室颤动。部分病例可致心肌退行性变、坏死、炎性改变等心肌损害，而发生心衰。长期、持续的高血压可致左心室肥厚、心脏扩大和心力衰竭。,2.代谢紊乱高浓度的肾上腺素作用于中枢神经系统，尤其是交感神经系统而使耗氧量增加，基础代谢率增高可致发热、消瘦。肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而使糖耐量减退，
4、肝糖异生增加。少数可出现低钾血症，也可因肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽而致高钙血症。,3.其他表现过多的儿茶酚胺使肠蠕动及张力减弱，故可致便秘、肠扩张、胃肠壁内血管发生增殖性或闭塞性动脉内膜炎，致肠坏死、出血或穿孔；胆囊收缩减弱，Oddi括约肌张力增强，可致胆汁潴留、胆结石。病情严重而病程长者可致肾衰竭。膀胱内副神经节瘤患者排尿时，可诱发血压升高。在大量肾上腺素作用下血细胞发生重新分布，使外周血中白细胞计数增多，有时红细胞也可增多。此外，本病可为型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN）的一部分，可伴发甲状腺髓样癌、甲状旁腺腺瘤或增生、肾上腺腺瘤或增生。,检查,1.血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定（1）尿中儿
5、茶酚胺、香草基杏仁酸、3-甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）及其总和（TMN）均可升高。（2）血浆儿茶酚胺和DHPG测定：血浆儿茶酚胺值在本病持续或阵发性发作时明显高于正常。仅反映取血样即时的血儿茶酚胺水平，故其诊断价值不比发作期24小时尿中儿茶酚胺水平测定更有意义。,2.肾上腺CT扫描为首选。做CT检查时，由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作，应先用-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压，并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。3.磁共振显像（MRI）可显示肿瘤与周围组织的解剖关系及结构特征。4.B超灵敏度不如CT和MRI，不易发现较小的肿瘤。可用作初步筛查、定位的手段。
6、5. 131-间碘苄胺（MIBG）闪烁扫描、生长抑素受体和PET显像，具有定性和定位意义。,诊断,1.定性诊断嗜铬细胞瘤的诊断是建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上的。2.定位诊断利用各种影像学检查可协助对嗜铬细胞瘤进行定位，来指导治疗。（1）B超 可以检出肾上腺内直径2厘米的肿瘤，一般瘤体有包膜，边缘回声增强，内部为低回声均质。如肿瘤较大，生长快时内部有出血、坏死或囊性变，超声表现为无回声区。但B超对于过小或是肾上腺外一些特殊部位的肿瘤（如颈部、胸腔内等）不能显示。,（2）CT 是目前首选的定位检查手段。嗜铬细胞瘤在CT上多表现为类圆形肿块，密度不均匀，出血区或钙化灶呈高密度，增强扫描
7、时肿瘤实质明显强化，而坏死区无或略有强化。CT诊断肾上腺内嗜铬细胞瘤的敏感性达到93%100%，但特异性不高，只有70%。对于肾上腺外嗜铬细胞瘤，如腹腔内小而分散的肿瘤不易与肠腔的断面相区分，因此有可能漏诊。（3）MRI 在MRI的T1加权像实性肿瘤强度类似肝实质，T2加权像信号较高。坏死、囊变区在T1像呈低信号，在T2像为高信号。MRI诊断嗜铬细胞瘤的敏感性及特异性与CT相似，其优势在于是三维成像，有利于观察肿瘤与周围器官与血管的解剖关系。（4）同位素131标记MIBG扫描 MIBG（间碘苄胍）是去甲肾上腺素的生理类似物，可被摄取和贮存于嗜铬细胞瘤内，经同位素131标记后，能显示瘤体。,鉴别
8、诊断,许多疾病都有类似嗜铬细胞瘤表现，因此鉴别诊断很重要。1.原发性高血压某些原发性高血压患者呈现高交感神经兴奋性，表现为心悸、多汗、焦虑、心输出量增加。但患者的尿儿茶酚胺是正常的。尤其是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤。2.颅内疾病在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病。但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等情况。3.神经精神障碍在焦虑发作尤其是伴有过度通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆。但是焦虑发作时通常血压是正常的。如果血压亦有上升，则有必要测定血、尿儿茶酚胺以助鉴别。,4.癫痫癫痫发作时也类似嗜铬细胞瘤，
9、有时血儿茶酚胺也可升高，但尿儿茶酚胺是正常的。癫痫发作前有先兆，脑电图异常，抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。5.绝经综合征处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过了解月经史，进行性激素及儿茶酚胺的测定可有助于鉴别。6.其他甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常，且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。一般根据发作时心电图改变、改善心肌供血治疗有效等可以与之区别。最关键的还是尿儿茶酚胺的测定。,并发症,1.心血管并发症儿茶酚胺性心脏病、心律失常、休克。2.脑部并发症脑卒中
10、、暂时性脑缺血发作（TIA）、高血压脑病、精神失常。3.其他如糖尿病、缺血性小肠结肠炎、胆石症等。,治疗,嗜铬细胞瘤一旦确诊并定位，应及时切除肿瘤，否则有肿瘤突然分泌大量儿茶酚胺、引起高血压危象的潜在危险。近年来，随着生化试验及显像技术的发展，嗜铬细胞瘤的定性和定位诊断技术大为提高，因此术手术成功率得以提高。术前应采用受体阻滞药使血压下降，减轻心脏负荷，并使原来缩减的血管容量扩大，以保证手术的成功。,术前充分的准备是手术成功的关键，未常规予-受体阻滞剂以前PHEO手术死亡率达24%50%，充分的药物准备可使手术死亡率低于3%。术前药物准备的目标在于阻断过量CA的作用，维持正常血压、心率/心律，
11、改善心脏和其他脏器的功能；纠正有效血容量不足；防止手术、麻醉诱发CA的大量释放所致的血压剧烈波动，减少急性心衰、肺水肿等严重并发症的发生。,术前药物准备的时间和标准,推荐至少1014天，发作频繁者需46周。以下几点提示术前药物充分：1）血压稳定在120/80mmHg左右，心率8090次/分；2）无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象；3）体重呈增加趋势，红细胞压积45%；4）轻度鼻塞，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润等表明微循环灌注良好。,1.药物治疗（1）嗜铬细胞瘤的定性及定位的 诊断一旦明确，应立即用药物控制，以防出现高血压急症。主要用药为长效受体阻滞药，包括酚苄明和哌唑嗪。酚苄明，初始
12、剂量510 mg，2次/日，据血压调整剂量，每23日递增1020 mg；发作性症状控制、血压正常或略低、体位性低血压或鼻塞出现等提示药物剂量恰当，一般每日3060 mg 或 1 mg / kg已足73，分34次口服，不超过2 mg / kg / d。（2）合并高血压急症时 可静脉给以酚妥拉明。如疗效不好可静脉输注硝普钠。,2.术前准备和药物治疗,（1）-肾上腺素能受体阻断剂 酚妥拉明：用于高血压的鉴别诊断，治疗高血压危险发作或手术中控制血压。酚苄明：常用于术前准备，术前口服，直至血压接近正常，服药过程中应严密监测卧、立位血压和心率的变化。哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪：均为选择性突触后1肾上腺素能
13、受体阻滞剂。应用时易致严重的直立性低血压，故应在睡前服用，尽量卧床。乌拉地尔（压宁定）：可阻断1、2受体，并可激活中枢5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故在降压的同时不增加心率。,（2）肾上腺素能受体阻断剂 因使用受体阻断剂后，受体兴奋性增强而致心动过速、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加，应使用受体阻滞剂改善症状。（3）钙通道阻断剂（CCB） CCB可用于术前联合治疗，尤适用于伴冠心病或儿茶酚胺心肌病患者，或与、受体阻断剂合用进行长期降压治疗。常用硝苯地平。（4）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 如卡托普利。,（5）血管扩张剂 硝普钠是强有力的血管扩张剂，主要用于嗜铬细
14、胞瘤患者的高血压危象发作或手术中血压持续升高者。严密监测血压，调整药物剂量，以防血压骤然下降，并监测氰化物的血药浓度。（6）儿茶酚胺合成抑制剂 -甲基对位酪氨酸为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，阻断儿茶酚胺合成。根据血压及血、尿儿茶酚胺水平调整剂量，可逐渐增加。常见的副作用有嗜睡、抑郁、消化道症状、锥体外系症状如帕金森病等。减量或停药后上述症状可很快消失。,3. 131-MIBG治疗主要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤。4.嗜铬细胞瘤所致高血压危象的治疗应首先抬高床头，立即静脉注射酚妥拉明。密切观察血压，当血压降至160/100mmHg左右时，停止注射。继之缓慢滴注。,手术治疗,手术切除是最有效
15、的治疗方法。全麻，实时监测动脉血压和中心静脉压，必要时漂浮导管。积极扩容的同时注意防治心力衰竭。 手术方式：根据病情、肿瘤的大小、部位及与周围血管的关系和术者的经验合理选择开放性手术或腹腔镜手术。 （1）腹腔镜手术（推荐）：其选择主要决定于肿瘤的大小和术者的经验。但肿瘤大小并非绝对限制，多数学者推荐肿瘤6 cm。经腹和经腹膜后途径没有显著差异，但后者术后恢复快。 （2）开放手术：推荐于肿瘤巨大、疑恶性、肾上腺外PGL、多发需探查者。腹主动脉主干及肠系膜上动脉区有丰富的副神经节嗜铬体，为肿瘤的好发部位，是探查的主要区域；对来自胸腔、纵隔或膀胱的PGL，应根据肿瘤位置，选择相应手术径路。肿瘤分离有
16、困难者可行包膜内剜除。膀胱PGL有恶性倾向，推荐根据肿瘤部位和大小行膀胱部分或全膀胱切除术。 对定性诊断不明确的肿物，手术探查需在-受体阻滞剂充分准备后进行。,5.术后处理在肿瘤切除后，患者血压很快下降。如术后仍存在持续性高血压，可能是肿瘤未切除干净或已伴有原发性高血压或肾性高血压。儿茶酚胺在手术后710天即可恢复正常水平。因此在术后1周时要测定儿茶酚胺或其代谢物以明确肿瘤是否完全切除。对于不能手术的患者或者恶性肿瘤扩散的患者，可以长期药物治疗。多数的肿瘤生长很慢。应用肾上腺素能受体阻滞剂以及a甲基酪氨酸长期治疗可有效抑制儿茶酚胺合成。,6.恶性嗜铬细胞瘤的治疗恶性嗜铬细胞瘤可以在腹膜后复发或
17、是转移到骨、肺、肝脏等处。复发有可能在第1次术后的数年或数十年后才发生，需要长期随诊观察。放疗虽效果不是很好，但对控制骨转移有好处。可以联合应用环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪（甲氮咪胺）化疗。,7.家族性嗜铬细胞瘤的处理家族性嗜铬细胞瘤通常是多发的或是累及双侧肾上腺，而且复发率高。可供选择的方案有对小的、无功能的肿瘤进行随诊观察、肿瘤侧肾上腺切除、预防性双侧肾上腺切除等。在双侧肾上腺全切术后应注意长期皮质激素替代治疗。,8.妊娠期嗜铬细胞瘤的处理妊娠期嗜铬细胞瘤较难处理。在未经任何准备的情况下经阴道自行分娩往往会给产妇及婴儿带来很大危害。肿瘤的定位适宜行MRI检查。一旦诊断明确，就应服用受体阻滞
18、剂控制症状。如果是在妊娠的早期及中期，如术前准备充分后应立即手术。术后不需要终止妊娠，但手术有可能增加流产的概率。如果诊断时已处于妊娠晚期，在胎儿足月时可以随嗜铬细胞瘤手术而行剖宫产。如胎儿尚未成熟，应继续服用药物，并进行严密的监护，直到适宜手术。,预后,1.如能早期诊断则预后可明显改善。2.术前准备充分的情况之下手术的死亡率明显降低。3.因为家族性嗜铬细胞瘤的复发率高，建议每年复查1次。若测定值异常，再进一步行影像学检查。恶性嗜铬细胞瘤的5年生存率低于50%。4.完全切除肿瘤而高血压治愈的患者约70%，其余者仍有持续性高血压或高血压复发，可能是原发性高血压或肾性高血压，通常降压药物可以良好控制血压。,谢谢！,
