常用雾化吸入药物的药理介绍.pptx

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1、,主要内容,常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性,非雾化剂型的使用原则,常用雾化吸入药物种类,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,ICS是目前最强的气道局部抗炎药物,可通过经典途径和非经典途径发挥作用,细胞外,细胞质,ICS,延迟反应(基因/经典途径),快速反应(非基因/非经典途径),蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,NF-BAP-1,细胞核,G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27:172187,cGR:胞浆糖皮质激素

2、受体mGR:膜糖皮质激素受体LBD:配体结合域DBD:DNA结合域Hsp90:热休克蛋白90RE:反应元件NF-B:核因子-BAP-1:激活蛋白-1,ICS与胞质受体结合,并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效,ICS与膜受体结合,数分钟内生效。高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。,局部抗炎作用,全身不良反应,全身反应小: 口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小,理想的 ICS:疗效和安全性的最佳平衡,效力强: 受体亲和力高 透过粘液层快延长肺部反应时间: 肺沉积率高 滞留时间长,H.Derendorf,et al, Eur Respi

3、r J.2006;281042-1050.,疗效/当前控制,安全性/耐受性/最小化未来风险,受体亲和性 生物利用度 分布容积 半衰期,药理学特性,国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD),丙酸倍氯米松(BDP) BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物,布地奈德(BUD)BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素,1. 分子结构的不同带来药理学特性的差别,二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合,是BUD独特酯化作用的基础1,布地奈德16、17位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力

4、, 增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强,具有较高的局部/系统作用比2,1Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,布地奈德不含卤素抗炎效力更强1,布地奈德(BUD) vs 丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性比较,*LogP:油水分配系数,值越大说明该物质越亲油,反之则越亲水。#以地塞米松的抗炎强度为1作为参照,布地奈德水溶性和脂溶性适中,溶解快,起效快,抗炎强度较丙酸倍氯米松更强,中华医

5、学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,1Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 200698(6):523-362Reichmuth D, et al. Drugs Today 2001;37(5):283-3093中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708,布地奈德适度的脂溶性和水溶性对起效时间的影响,不同激素起效时间*2(*鼻用糖皮质激素起效时间),BUD具有适度脂溶性和水溶性,容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜1,快速发挥抗炎作用

6、,适合哮喘及慢阻肺急性期时与SABA联用3BDP水溶性较低,肺部吸收过程受限于粘液溶解速率,起效较慢,布地奈德脂溶性低 首过消除率高 安全性数据好,目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较,布地奈德相比丙酸倍氯米松,脂溶性低,首过消除率高,口服绝对生物利用度低,进入全身血液循环的药物浓度低,安全性数据良好,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,首过消除(first pass elimination):亦称为首过代谢,指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝时,部分可被代谢灭活而使全身循环的药量减少,又称

7、为首过效应。,2. 布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转化过程不同,BDP在酯酶作用下活化裂解,部分生成具有活性的17-单BDP(BMP)而发挥其药理作用,部分生成无活性的21-单BDP1,布地奈德可通过独有酯化作用,在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德,继续发挥作用,从而延长了药物在细胞内的保存时间2,1 Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol. 2001;51(5):400-9.2 Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,不同的转化过

8、程带来不同的气道选择性和全身作用风险,丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),BDP裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达在肺外组织中活化的BDP与全身不良反应发生密切相关体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致2,与此相对的是,BUD的酯化作用主要发生在气道中1大鼠试验中,吸入布地奈德20min后,大气道中70%-80%的布地奈德被酯化人体鼻和肺部样本中,组织中30%-50%的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在BUD在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低1在横纹肌中约有10%的BUD发生酯化作用,在血液中则无酯化作用因此,较丙酸倍氯米松,BUD独特

9、的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险,1 Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ. Clinical therapeutics, 2003, 25: C28-C41.2 Foe K et al. Pharm Res. 2000 Aug;17(8):1007-12.,布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道,通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后,布地奈德在肺和全身组织中的

10、效应,采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。结果显示,布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间,且较体循环和其他全身组织更为显著,因此增加了该药物的效益-风险比。,1Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德在肺部酯化作用比例高,因此可有效延长在肺部的保留时间,肺(%),全身组织(%),布地奈德在全身组织酯化作用比例低,无法延长保留时间,1Miller-Larrsson et al. Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.,动物实验结果显示:布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织中保留时

11、间更长,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长,一项动物实验,对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德:0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg;倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标:糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。,动物实验,3. 此外,布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)药物颗粒直径更合适、有助于提高雾化效能,丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),1Vaghi A, Berg E et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,BUD和BDP混悬液药物颗粒

12、电镜扫描图,BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0 m的细小类圆形表面不规则颗粒,可最大限度地增大药物表面积,提高雾化效能,BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0 m的针状,该颗粒形状会降低雾化效能,平均可吸入剂量(%),布地奈德雾化液,丙酸倍氯米松雾化液,814%,3-6%,一项体外研究,比较雾化吸入布地奈德混悬液(0.5mg/ml)与丙酸倍氯米松混悬液(0.4mg/ml)在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置(输出较小的雾粒2-3m);Pair LC Plus装置(输出中等大小的雾粒4-5m);Clenny(输出大颗粒雾粒6-8m),两

13、种混悬液雾化吸入量均为2ml,维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。,布地奈德(BUD)预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松(BDP)2-3倍,1Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.,研究显示:布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍,总体而言,ICS安全性数据良好,ICS安全性数据良好,不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素 ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用,对血糖、骨密度影响小局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生,注:BUD:布地奈德;BDP:丙酸倍氯米松;丙酸氟替卡松雾化剂型在国内

14、尚未上市;:未见相关数据,ICS常见不良反应发生情况,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,研究显示,布地奈德对肾上腺皮质的抑制作用小,Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-955.,一项荟萃分析,纳入21项研究,评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平、发现布地奈德尿皮质醇抑制率低于丙酸倍氯米松,FDA对药物的妊娠安全分级2:A级:合适的、设计良好的对照研究显示对妊娠头3个月的胎儿无风险,且无证据显示对后续妊娠期有风险(在变应性鼻炎和哮喘

15、的治疗药物中,目前无A类药物1)。B级:动物生殖研究显示对胎儿无风险;尚无在妊娠妇女中进行的合适的、设计良好的对照研究(在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物1)。C级:动物生殖研究显示对胎儿有不良反应;尚无在人类中进行的合适的、设计良好的对照研究;尽管存在潜在风险,但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受(大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别1)。D级:基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据,发现对人类胎儿具有风险的阳性证据;尽管存在潜在风险,但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受。X级:在动物或人类中进行的研究证实胎儿发育异常;或基于从观察性或上市后

16、使用经验或人类研究中的不良反应数据,发现对人类胎儿具有风险的阳性证据;或二者兼而有之;且认为在妊娠妇女中使用该药物的风险明显超过可能的获益。,1Herman H, et al. Am J Rhinol 2007; 21(1):70-79.2Food and Drug Administration. Docket No. FDA2006N0515. http:/www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/cd989.pdf,布地奈德在妊娠期和儿童患者中的安全性得到FDA认可,布地奈德是目前惟一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素(包括鼻用和吸入制剂),也是FDA惟一批准可

17、用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素,常用雾化吸入药物种类,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,SABA和SAMA的作用机制,三磷酸腺苷,环腺苷酸,环磷鸟苷,三磷酸鸟苷,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,磷酸二酯酶,鸟苷酸环化酶,增加胞浆内Ca2+,M胆碱能受体,-肾上腺受体,支气管舒张,支气管收缩,支气管收缩,SABA,SAMA,激动,抑制,Pakes G E, Brogden R N, Heel R C, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharma

18、cological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronic bronchitisJ. Drugs, 1980, 20(4): 237-266.,1Ikeda,K, et al. Br J Pharmacol.2012;166(6):1804-14,肾上腺素能受体和M胆碱能受体在气道和肺的分布,气道受体分布:远端气道主要受2肾上腺素能受体调节,人体气道受体主要为2受体,2受体主要调节远端气道2受体激动剂的支扩作用对于哮喘、慢阻肺(主要累及小气道)尤为重要,在M受体亚型中,M3受体是引起气道收缩的主要亚型M3受体在人气道中

19、主要分布于支气管,SAMA(异丙托溴铵)对M受体的选择性差影响其支气管舒张作用,1毛辉等.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229,异丙托溴铵为常用的SAMA吸入制剂,为非选择性胆碱M受体拮抗剂,同时阻断M1,M2,M3受体。阻断M2受体可削弱阻断M1,M3受体带来的支气管舒张作用,SABA的起效时间仅为数分钟,达峰时间为30分钟异丙托溴铵的起效时间为30分钟,达峰时间需90分钟,吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用,min,研究发现:SABA相比SAMA,起效更快,1Pakes GE,et al.Drugs.1980 ;20(4):237-66,,特布他林 vs

20、沙丁胺醇对2受体的激动作用更强、支扩作用更持久,受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较1,SABA对支气管舒张的作用强度取决于对2受体的激动作用,因此特布他林对2受体的作用(支气管扩张作用)比沙丁胺醇强,1Nials AT, et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 2 Freedman BJ.Br J Dis Chest. 1972 Jul;66(3)222-9.,在一项自身对照研究中,12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入,观察给药后4小时内的FEV1变化结论: 给药4小时后,特布他林FEV1变化值显著大于沙丁胺醇,

21、特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2,FEV1变化(L),时间(分钟),P0.05,特布他林,沙丁胺醇,ICS与SABA联合雾化药理上具有协同优势,1P.J. Barnes. Eur Respir J 2002; 19: 1821912Cristiana Stellato. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 255263.3Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.,几种吸入性支气管舒张剂的常见不良反应,注:以上常见不良反应均来源于相关产品说明书,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗

22、法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,气雾吸入:特布他林未显著降低PaO2,用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较,同一组内用药前后*P0.05 VE:每分呼气量(L) VD/VE :生理死腔通气量比率,Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.,14例可逆性气道阻塞患者(n=14)(男性,平均年龄55.5岁)的随机自身比较研究,随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g,检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等两组间FEV1均有增加;用药前后PaO2,特布他林无明显差异,

23、沙丁胺醇有明显降低,静脉注射:特布他林 VS 沙丁胺醇心脏不良反应发生较少,Sahay, JN,et al. Curr Med Res Opin.1984;9(1):1-6.,特布他林与沙丁胺醇心脏不良反应比较,在一项随机、交叉、双盲对照研究中,气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射特布他林 (500 g)、沙丁胺醇 (250 g),观察FEV1、血压心率等指标的变化结果:沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高(P0.05),* P0.05,常用雾化吸入药物种类,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,

24、抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入祛痰药雾化剂型我国暂未上市,雾化吸入抗菌药物的特点是吸入后肺部浓度高,全身不良反应少多用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎,如呼吸机相关性肺炎(VAP)等由于我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂,不推荐以静脉抗菌药物制剂替代雾化制剂使用,N-乙酰半胱氨酸:可降低痰的粘滞性,并使之液化而易于排出盐酸氨溴索:可降低痰液粘稠度,增强支气管上皮纤毛运动,增加肺泡表面活性物质分泌,使痰容易咳出。盐酸氨溴索雾化剂型在国内未上市,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):

25、2696-2708.,主要内容,常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性,非雾化剂型的使用原则,非雾化制剂的使用原则:本共识遵循“超说明书用药”,超说明书用药专家共识推荐意见超说明书用药目的只能是为了患者利益权衡利弊,保障患者利益最大化有合理的医学证据支持须经医院相关部门批准并备案须保护患者知情权并尊重其自主决定权定期评估,防控风险,临床上将非雾化制剂权作雾化制剂使用应遵循“超说明书用药”原则,1中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组.药物不良反应杂志.2015,17(2)101-103,传统“呼三联药物”不适合雾化使用,传统“呼三联”药物(地塞米松、庆大霉素、-糜蛋白酶)目前仍有

26、部分医院使用,须予以重视和规范,不适合雾化使用,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,庆大霉素无雾化剂型不适合雾化,传统“呼三联药物”不适合雾化使用,传统“呼三联”药物(地塞米松、庆大霉素、-糜蛋白酶)目前仍有部分医院使用,须予以重视和规范,不适合雾化使用,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,传统“呼三联药物”不适合雾化使用,-糜蛋白酶无雾化剂型不适合雾化,传统“呼三联”药物(地塞米松、庆大霉素、-糜蛋白酶

27、)目前仍有部分医院使用,须予以重视和规范,不适合雾化使用,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,静脉制剂和中成药不推荐雾化使用,中成药不推荐雾化使用无雾化剂型无证据,无配伍相关数据,不推荐雾化使用,中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.,小结,雾化吸入常用药物包括ICS,支气管舒张剂,抗菌药物和祛痰药雾化ICS中,布地奈德相比丙酸倍氯米松脂溶性低,首过消除率高,口服绝对生物利用度低,进入全身血液循环的药物浓度低

28、,全身安全性数据良好1雾化支气管舒张剂中,特布他林较沙丁胺醇支扩作用更强,疗效更持久,不良反应少1-3抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入、祛痰药雾化剂型我国暂未上市1使用非雾化剂型药物需严格遵循“超说明书用药原则”,传统呼三联药物、静脉制剂及中成药不推荐雾化使用1,1中华医学会呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.2Nials AT, et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 3 Freedman BJ.Br J Dis Chest. 1972 Jul;66(3)222

29、-9.,普米克令舒简明处方资料 API,【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒?” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化,布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器,病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器,适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后,不能形成完全稳定的悬浮,则应丢弃。 起始剂量

30、、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量: 成人:一次12mg,一天二次。 儿童:一次0.51mg,一天二次。维持剂量维持剂量应个体化,应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量: 成人:一次0.51mg,一天二次。 儿童:一次0.250.5mg,一天二次。,普米克令舒简明处方资料 API,【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲,安慰剂对照临床研究,共计945名年龄在12个月到8岁患者(其中12个月至2岁患者98名,2至4岁患者225名,4至8岁患者622名)接受吸入用布地奈德混悬液(每日0.25到1mg,为期

31、12周)或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的,且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的,且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件:发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。,普米克令舒简明处方资料 API,【禁忌】 对布

32、地奈德或任何其它成分过敏者。 【注意事项】 运动员慎用。服类固醇停药期间,一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状,如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落,即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统,尤其在较高剂量时还可能出现全身活性,因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时(参见【用法用量】),或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下,可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同,因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性,应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间,少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用,如肾上腺功能亢进,骨密度降低,以及肾上腺抑制,特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化,应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药,此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。 (仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)Pulmicort Res_V(3) 2011-09-15,博利康尼简明处方资料,(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索),

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