中药谱效学溶度参数制样法的研究.DOC

1、1中药谱效学溶度参数制样法的研究雷虹 1 段晓鹏 1 邓俊林 1 杜玉然 1 夏赞韶 1 孙青辉 1 包小燕 1 贺福元 1,2,3 （1.湖南中医药大学药学院 湖南长沙 410208；2. 中药药性与药效国家中医药管理局重点实验室湖南长沙 410208；3. 湖南中医药大学现代中药制剂制备技术与评价实验室 长沙 410208）摘要 目的 研究不同溶度参数的溶剂对中药复方成分溶出规律，为谱效学制样提供新思路及其理论依据。 方法 用不同溶度参数溶媒对补阳还五汤浸膏所得溶解物，通过 HPLC 方法获得其成分指纹图谱，结合总量统计矩原理，采用总量统计矩相似度法评价不同溶解度参数的溶剂对总方成分溶出液

2、指纹图谱的差异性。 结果 样品的零阶矩 AUCT、 一阶矩 、二阶矩 的 RSD%分别为 58.2%、12.8%、24.8%，T2T说明不同溶度参数溶媒溶解所得的化学成分及总量存在明显差异的，其总量统计矩标准相似度介于0.3700.998 之间，特别是 S4、S5、S6(溶度参数 18.3320.60 J1/2cm-3/2)与其他所有号样品的相似度，以及 S7、S8(溶度参数 21.7322.87 J1/2cm-3/2)与除了相邻的样品之外的相似度，都小于 0.9，说明其溶媒对的总方溶出成分构成比基本不同。 结论 溶度参数制样法能得到具有显著差异性的中药复方成分组成比，不同溶度参数的溶剂对总分

3、的溶出具有明显规律，可为谱效学体外制样提供一种全新的、可借鉴的思路，为谱效学制样建立完整的理论指导奠定基础。关键词 溶度参数；谱效学；指纹图谱；总量统计矩；相似度Study on the sampling method with solubility parameter for Chromatopharmacology of Chinese Materia MedicaLei Hong1，He Fuyuan 1,2,3 ，Duan Xiaopeng 1，Den Junlin 1，Du Yuran1，Xia Zhanshao 1，Sun Qinhui 1，Bao Xiaoyan1(1.Depar

4、tment of Pharmaceutics, Hunan University of Tradition Chinese Medicine, Changsha 410208; 2.Property and pharmacodaynamic Key laboratory of TCMM, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208 3. Pharmaceutical Preparation Technology and Evaluation Laboratory of TCM, Hunan Univ

5、ersity of Tradition Chinese Medicine Changsha 410208 )Abstract Objective: Study the regular pattern of the dissolution of traditional Chinese medicine ingredients on different solubility parameter of solvent, to provide new ideas and theoretical basis for solubility parameter of the sample preparati

6、on method. Methods: With different solubility parameters of solvent to dissolve BYHWD soup extract from lysate, to obtain fingerprint chromatogram by HPLC, combining with the total statistical moment theory, using Total statistical moments of the similarity law to evaluate the difference of the fing

7、erprint from different solubility parameters of solvent on the composition of the total square digestion liquor. Results: the RSD% of AUCT, MCRTT, VCRTT from the samples respectively are 58.2% 12.8% 24.8% .It shows that the chemical composition and the total amount of the different solubility parame

8、ter of solvent dissolved from the obvious difference. The similarity of the total statistical moments of the standard range of 0.370 0.998, especially, the similarity of S4, S5, S6 (solubility parameter of 18.33 20.60 J1 / 2 cm-3/2) compared to the other samples, and S7 and S8 (solubility parameter

9、21.73 22.87 J1 / 2 cm-3 /2) compared to the other samples except the adjacent 通讯作者 贺福元（1965） ，男，博士生导师，教授，主要从事中药“四谱学” ，中药药剂学、药理学与中医药信息数学的研究。 Tel： 86-0731-5387312，E-mail：samples, that are less than 0.875, indicating that the solvent on the total square stripping composition than some similar but not i

10、dentical. Conclusion: the sampling method with solubility parameter could make a composition ratio with significant differences in traditional Chinese medicine. The dissolution of the different solubility parameter of the solvent on the total score have obvious rule, provide an entirely new and lear

11、n ideas for the profile-effect in vitro system. We can lay the foundation for the spectral efficiency of educational system a complete theoretical guidance.Key Words solubility parameter; profile-effect; fingerprint; total statistical moments(TSM); similarity中药为多成分体系，具有多成分多靶点的特点，现中药有效性研究多用谱效学的思路进行。

12、“中药谱效学”通过指纹图谱与药物的效应进行关联，反映中药复方内在质量及化学成分与效应之间的关系 1。这就需要从两方面进行考虑，一是对作为多成分体系的中药进行量比特征的整体分析，二是研究中药复方“多组分多靶点”关联。谱效学的数据处理，主要采用多元回归法、多元非线性回归、参数估计，神经网络以及主成分分析等数学方法寻找谱与效两者的相关性，但无论是那种方式都需要建立非线性关系，这也就对谱效学制样提出了要求。以往常用的谱效学药物制样法大多是水提全成分制样，但是为了更明确找到主要药效作用的成分为药物中的何种成分，近期的研究中更倾向于将全方药通过不同的提取和分离后，将所得的各部分进行色谱分析。但是这些方法，

13、或者根据研究者对有效成分特性进行经验性选择溶剂，或者通过大量实验进行提取分离，其实验难度及繁琐性增加。因此，我们希望找到一种既能将中药的多成分成构比的分离，又同时具有可重复性及参数控制性的方法来指导谱效学的体外制样。本文就试图通过溶度参数原理指导制样，为谱效学体外制样提供具有新思路及理论指导。溶度参数 4是“相似相溶”原理的定量表达，Hildebrand-Scatchard 建立了药物溶解分数与溶度参数定量表达式, 能定量描述药物在不同溶度参数溶剂中的溶解特性。有研究 5证明利用溶解度参数法选择提取溶剂是可行的，也有研究 4建立了溶度参数与中药成分与HPLC 图谱对应关联。基于这个思路，本文在

14、前期已建立的中药指纹图谱总量统计矩原理 7及总量统计矩相似度分析 8的基础上，以补阳还五汤作为模型，取其提取物浸膏用不同溶度参数的溶媒溶解制样，对其样品 HPLC 指纹图谱进行分析，探讨不同溶解度参数的溶剂对总方成分溶出规律，为中药谱效学体外制样提供理论基础。1 材料与方法1.1 材料与仪器补阳还五汤全方药材（黄芪、当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、地龙）委托本校第一附属医院药剂科定点采购，由本校药学院中药鉴定教研室按中国药典2005 年版（一部）有关项下进行鉴别，结果为正品。乙腈、甲醇、乙酸为色谱纯，超纯水（实验室自制） ，其余试剂为分析纯。对照品：盐酸川芎嗪（批号 110817-200305)

15、，阿魏酸（批号 0773-9910） ，苦杏仁苷（批号 110820-200403）购自中国药品生物制品检定所。Agilent 1200 高效液相色谱仪（包括 G1311A 四元泵、 G1314B 可变波长检测器、G1329A 自动控温的自动进样器、Agilent LC 色谱工作站） ，KQ5200DE 型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司） ，Denver instrument T-214 电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。 1.2 实验原理真实溶液的摩尔分数溶解度可以根据 Hildebrand-Scatchard 方程 9进行计算：(1)22012()()fHTVInXR其中

16、 为溶质的溶解摩尔分数溶解度, 为固体的摩尔溶化热, 为固体的熔点, 2 f 0T为实验温度, R = 8.314 J( molK )-1, , 分别为溶剂和溶质的溶度参数, 为溶剂的体T12 1积分数。在稀溶液中, 体积分数 接近于 1。在一定条件下, , , , 均为常数, 故式(1)可简化为 : fH0T2V（2）12()InXab其中 ；0()faRT2RT从式（2）可知，物质的溶解度和溶质、溶剂的溶度参数有关，实验中溶质的溶度参数是固定不变的，因此可将其看为常数, 故溶剂的溶度参数与物质的溶解度成二次曲线关系（即表现为一开口向下的抛物线） ，如果 和 越接近， 就越大，当 与 之差为

17、 0122X12时，具有最大的溶解度 ，也就是说明溶度参数是“相似相溶”原理的定量表达，亦即有2X“相似的溶度参数有相似的溶解规律，有相似的扩散、渗透、释放、吸收特性” 。溶度参数 作为分子间内聚力的定量表达，针对中药的多成分体系，不同成分的分子结构不同则其内聚力也不同，也就是溶度参数不同，根据以上溶解度的方程，溶解规律可以用溶度参数进行定量表达，溶剂与溶质的 值越接近，它们越容易互溶，所以利用溶度参数的“相似相溶”原理，我们可将中药的成分按照溶度参数不同进行分段呈现。本实验将补阳还五汤全方药材浸膏溶解在一系列不同溶度参数的溶剂中, 以达到浸出不同成分的效果，得到成分不同构比。 1.3 对照品

18、的制备 精密称取盐酸川芎嗪 4.2mg，苦杏仁苷 3.7mg，阿魏酸 1.8mg，用超纯水溶解定容至5ml，经 0.45m 水滤膜过滤，制得混合对照品，备用。1.4 溶剂的选择从溶度参数 14.93 47.83 的溶剂中选择单一或混合溶剂，等间隔分为 30 组，1/23/Jcm编号 130，见表 1。表 1 溶剂配比表编号 溶剂（体积比） ( )/23/Jc编号 溶剂（体积比）( 1/23/Jcm)1 正己烷 14.93 16 甲醇:水（87:13） 31.952乙醚:环己烷（64:36） 16.06 17 甲醇:水（80:20） 33.083环己烷：四氯化碳（59:41） 17.20 18

19、甲醇:水（75:25） 34.214 苯 18.33 19 甲醇:水（67:23） 35.355 丙酮 19.47 20 甲醇:水（62:38） 36.496 正辛醇 20.60 21 甲醇:水（56:44） 37.627正辛醇：正丁醇（65:35） 21.73 22 甲醇:水（50:50） 38.758正辛醇：正丁醇（12:88） 22.87 23 甲醇:水（44:56） 39.899正丁醇：正丙醇（38:62） 24.01 24 甲醇:水（37:63） 41.0210正丙醇：乙醇（70:30） 25.14 25 甲醇:水（31:69） 42.1511 乙醇 26.27 26 甲醇:水（25

20、:75） 43.2912 乙醇:甲醇（71:29） 27.41 27 甲醇:水（19:81） 44.4313 乙醇:甲醇（40:60） 28.54 28 甲醇:水（12:88） 45.5614 甲醇 29.68 29 甲醇:水（7:93） 46.6915 甲醇:水（93:17） 30.81 30 水 47.83注： 为溶度参数 混=11+22 为体积比1.5 供试品的制备 补阳还五汤药材处方（黄芪 60g，当归 9g，川芎 6g，赤芍 9g，桃仁 9g，红花 9g，地龙 9g） 8水提醇沉法制得浸膏，浸膏打粉后分装 30 份。取 130 号配好溶液各 10ml，分别加入 30 份浸膏中，超声

21、2 分钟，放置 2h，保证浸膏充分溶解。再进行过滤，取 5ml 滤液，挥干溶剂。再各加入 2ml 超纯水溶解，过 0.45m 水滤膜，装入进样瓶中，备用，即为供试品溶液。2 实验结果2.1 色谱条件 色谱柱：Utimate TM AQ-C18(4.6mm250mm,5m) 。流动相：A 相为乙腈，相为 1%乙酸。梯度洗脱程序为：0(0%A)10min(0%A)25min(7%A) 35min(12.5%A)45min(18%A)55min(25%A)65min(30%A)70min(32.5%A) 71min(37%A)80min(40%A) 100min(80%A)115min(100%A)

22、；UV 检测波长为 264nm，柱温为30，进样量为 10 L。2.2 精密度试验 取同一供试品溶液连续进样 5 次，每次 10L，主要色谱峰的峰面积和保留时间 RSD 小于 1.3%，结果表明仪器的精密度良好。2.3 重复性试验 取同一供试品溶液 6 份，每个样品自动进样 10 L，主要色谱峰的峰面积和保留时间RSD 小于 1.6%。结果表明该样品制备方法具有可重复操作性。2.4 稳定性试验 取同一供试品溶液，在上述色谱条件下，放置 0,2,4,8,12,48h 分别进样 10L，主要色谱峰的峰面积和保留时间 RSD 小于 2.4%，表明供试品在 48h 内稳定。2.5 样品进样 按 2.2

23、 项下供试品制备方法制备空白溶液（超纯水） 、对照品溶液及 30 批样品溶液，在色谱条件下自动进样 10L,记录 120min 的色谱图。结果如图 1，图 2。S1.空白；S2.混合对照品：1.盐酸川芎嗪，2.苦杏仁苷，3.阿魏酸；S3.补阳还五汤指纹图谱。图 1 空白、对照品、补阳还五汤总方液 HPLC 图谱123图 2 130 号供试品 HPLC 指纹图谱叠加图2.6 30 个样品总量统计矩参数计算结果以空白溶剂做对照，去除梯度峰，按照总量统计矩原理 7，计算总量统计矩参数，结果如表 2。表 2 空白组和各样品组的总量统计矩参数Item AUCT /vs /minT / min2TBlan

24、k 786210 2 85.82 1.038103S1 - - -S2 - - -S3 - - -S4 1.002103 63.97 9.706102S5 1.425103 35.09 2.509102S6 1.576103 31.64 1.408102S7 1.779103 35.90 5.742102S8 2.559103 40.00 7.301102S9 1.175104 44.64 8.971102S10 1.418104 46.35 1.009103S11 1.914104 47.99 1.021103S12 1.865104 48.92 9.954102S13 3.407104 4

25、9.57 9.676102S14 4.408104 50.66 9.935102S15 4.145104 50.39 1.001103S16 4.988104 49.04 9.818102S17 2.838104 45.91 9.152102S18 3.177104 46.25 9.503102S19 3.432104 46.42 9.188102S20 3.863104 48.13 9.548102S21 4.580104 48.50 9.366102S22 4.207104 49.19 9.932102S23 4.839104 48.89 9.523102S24 4.887104 49.4

26、5 1.008103S25 4.921104 50.30 9.835102S26 4.337104 49.55 9.498102S27 4.764104 50.56 9.529102S28 4.670104 49.63 9.316102S29 5.219104 49.75 9.931102S30 4.746104 49.37 9.534102Average 3.135104 47.26 8.861102RSD/%（S4S30） 582 128 2482.7 30 个样品相似度软件评价结果及总量统计矩相似度评价结果 根据总量统计矩参数及总量统计矩参数相似度公式 8计算 330 号样品的相似度，结

27、果见表 3。3 分析与讨论在中药谱效学研究中，体外制样是必不可少的步骤，其制样方法也就成为影响谱效关系研究的关键之一。中药（复方）作为多成分体系，多成分的构比直接影响到药物与效应的关联，在中药谱效学中数据分析及构建数学模型都需要对不同成分建立不同线性关系，为找到影响药效的关键成分，这就要求制样方式使中药（复方）多成分能够得到不同构比。而目前中药谱效学的制样方法即盲目又缺少预测性，尚未有完整的理论指导，没有建立具重复性的操作参数体系，易造成工作材料的浪费及经济损失。所以本文考虑到溶度参数作为“相似相溶”原理的定量表达，用 Hildebrand-Scatchard 方程即能体现化合物与溶解程度之间

28、的对应关系，溶剂的溶度参数与物质的溶解度成二次曲线关系，即物质的溶度参数和溶剂的溶度参数越接近，其溶剂度就越大，当物质与溶剂溶度参数之差为零时，具有最大的溶解度。那么依据中药（复方）中不同成分其内聚能不同，体现出不同溶度参数值，通过不同溶媒的溶度参数不同，就可以将极性不同的成分以一定构比分离出来。本实验以补阳还五汤作为模型，由于中药复方最经典的用法就是水煎剂，可以认为起药效的主要为水煎剂内的成分，则选择水提醇沉法制得补阳还五汤水提浸膏，再根据溶度参数原理，通过不同比例混合不同纯溶剂得到不同溶度参数的混合溶液，从而对补阳还五汤成分产生不同的溶解能力，经过 HPLC 分析得到稳定性精密度重复性较好

29、的指纹图谱，见图 2。30 个样品的指纹图谱依次呈现：S1S3 没有出现明显特征峰，S4S8 前 20min 内开始出现特征峰 20min 后无特征峰，S9S11 在 20min 后开始出现少量峰，S12 之后在35min 后的特征峰增多且峰高增高，可见复方成分在不同溶度参数的溶媒中溶出呈段带型变化，而溶剂溶度参数越大其可溶解极性范围越大。从指纹图谱的直观分析，可认为这种方法能达到分离补阳还五汤不同极性段成分的效果，制得不同成分构成比的样品。按指纹图谱总量统计矩分析法 7，分别计算出不同处理方法的补阳还五汤样品的AUCT、 MCRTT 和 VCRTT，见表 2, S1S3 样品除梯度峰之外几乎

30、没有成分峰出现可忽略，S4S30 样品的零阶矩 AUCT 的 RSD%为 58.2%，一阶矩 的 RSD%为 12.8%，二阶矩 的 T2TRSD%为 24.8%，总量统计矩是一种具有统计学意义的分析方法，能体现指纹图谱模糊性及整体性的统一，通过综合所有指纹图谱峰分析指纹图谱内在特征，其零阶矩用于定量表现成分含量变化，一阶矩、二阶矩用于定性体现成分构成比特点，本实验结果 RSD 值较大，表明不同溶度参数的溶剂对中药成分的溶出总量及总方成分溶出成分构比存在明显差异。根据 Hildebrand-Scatchard 方程，补阳还五汤成分作为溶质（其溶度参数为 ） ，则当2一定时，随着不同溶剂的溶度参

31、数 不同， 发生变化，这溶解度 X 也相应发生2112变化，也就是不同溶剂对补阳还五汤成分产生不同的溶解能力，根据总量统计矩参数及总量统计矩参数相似度公式 6计算 S4S30 样品的相似度，如表 3，结果显示各样品指纹图谱的总量统计矩标准相似度介于 0.3700.998 之间，体现了不同溶剂对补阳还五汤成分产生溶解能力的差异。因为药剂学的稳定性是定到能保持原成分的 90%,则在此以 0.9 作为相似度的差异指标，也就是小于 0.90 说明基本不同，大于 0.9 说明相似。如表 3 所示，S4、S5、S6(溶度参数 18.33 20.60 J1/2cm-3/2)与其他所有号样品的相似度，以及S7

32、、S8(溶度参数 21.7322.87 J1/2cm-3/2)与除了相邻的样品之外的相似度，都小于 0.9，说明其溶媒对的总方溶出成分构成比基本不同。S30(溶度参数 47.83 J1/2cm-3/2)是总方水提液，与 S9 之后(溶度参数大于 24 J1/2cm-3/2)的样品，相似度都在 0.900 以上，成分差异性小，说明极性大溶液的兼容性广。再则 S1、S2、S3 (溶度参数小于 17.20 J1/2cm-3/2)对水溶出物浸膏无法溶出物质，说明其与水提取针对物质不同。 4 结论实验结果证实了通过溶度参数原理可利用不同溶度参数的溶媒是可以将中药复方中极性不同的成分以一定构比关系分离出来

33、，这种构比从中药指纹图谱数据中得以体现。而在谱效学制样中应用不同构比样品时，依据药剂学质量标准以 0.9 作为差异指标，我们可以判定组别成分构比不同，能够作为中药谱效学制样中同时使用，如：S4、S5、S6 与除自身之外其他所有号样品，S7 与除 S8 之外其他所有号样品，S8 与除 S7、S9 之外其他所有号样品，S9 与 S4S7 ，S10S30 分别与 S4S8 。综上所述，通过对不同溶度参数的溶剂对中药复方成分溶出规律研究，实验结果证明溶度参数制样法能得到具有显著差异性的中药复方成分组成比，不同溶度参数的溶剂对总方成分的溶出具有规律性。运用溶度参数原理能够指导化学成分进行可控性分段，得到

34、不同的中药成分群构成比，再与效应进行关联，可更明确其成分与效应的关系，使寻找中药作用靶点更有针对性，为中药网络靶点的测算提供理论依据。再则，成分构比不同的样品通过溶度参数指导制得，便于进行药效实验前进行预判断，并利用对分离不同成分建立线性关系，便于谱效学的研究。可作为谱效学体外制样的一种全新的、可借鉴的思路，为谱效学制样建立完整的理论指导奠定基础。但对于谱量关系研究成分构比，以及与体内谱效动学的相关性还需要此基础上进一步深入研究,相关研究结果将陆续报道。表 3 S4S30 号样品组指纹图谱间总量统计矩标准相似度SimilarityItim S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 S11 S

35、12 S13 S14 S15 S16 S17 S18 S19 S20 S21 S22 S23 S24 S25 S26 S27 S28 S29 S30S4 1.000 0.483 0.370 0.599 0.676 0.751 0.779 0.800 0.810 0.817 0.832 0.829 0.811 0.768 0.775 0.775 0.799 0.802 0.813 0.808 0.817 0.827 0.816 0.829 0.816 0.820 0.814 S5 0.483 1.000 0.837 0.802 0.736 0.672 0.641 0.629 0.626 0.62

36、5 0.613 0.615 0.627 0.660 0.652 0.656 0.638 0.638 0.625 0.633 0.621 0.617 0.628 0.619 0.630 0.621 0.629 S6 0.370 0.837 1.000 0.664 0.599 0.539 0.513 0.501 0.498 0.496 0.485 0.487 0.498 0.528 0.521 0.524 0.508 0.507 0.496 0.503 0.493 0.489 0.498 0.490 0.499 0.492 0.499 S7 0.599 0.802 0.664 1.000 0.91

37、8 0.841 0.810 0.792 0.784 0.779 0.765 0.767 0.784 0.825 0.818 0.819 0.796 0.793 0.781 0.788 0.778 0.769 0.780 0.768 0.780 0.775 0.782 S8 0.676 0.736 0.599 0.918 1.000 0.922 0.890 0.872 0.864 0.858 0.844 0.846 0.864 0.900 0.898 0.900 0.876 0.873 0.861 0.867 0.857 0.848 0.859 0.846 0.859 0.855 0.861 S

38、9 0.751 0.672 0.539 0.841 0.922 1.000 0.966 0.949 0.941 0.934 0.920 0.923 0.940 0.983 0.976 0.976 0.953 0.948 0.938 0.943 0.934 0.924 0.935 0.922 0.934 0.931 0.937 S10 0.779 0.641 0.513 0.810 0.890 0.966 1.000 0.979 0.968 0.958 0.946 0.949 0.966 0.976 0.985 0.977 0.975 0.969 0.964 0.966 0.961 0.950

39、0.958 0.945 0.955 0.957 0.960 S11 0.800 0.629 0.501 0.792 0.872 0.949 0.979 1.000 0.987 0.977 0.966 0.970 0.985 0.964 0.973 0.969 0.984 0.978 0.984 0.980 0.982 0.970 0.975 0.965 0.971 0.977 0.977 S12 0.810 0.626 0.498 0.784 0.864 0.941 0.968 0.987 1.000 0.990 0.978 0.981 0.996 0.958 0.965 0.964 0.98

40、6 0.985 0.997 0.989 0.993 0.982 0.987 0.977 0.982 0.990 0.988 S13 0.817 0.625 0.496 0.779 0.858 0.934 0.958 0.977 0.990 1.000 0.985 0.987 0.993 0.951 0.957 0.958 0.981 0.985 0.992 0.991 0.990 0.990 0.995 0.987 0.991 0.993 0.996 S14 0.832 0.613 0.485 0.765 0.844 0.920 0.946 0.966 0.978 0.985 1.000 0.

41、996 0.979 0.937 0.943 0.943 0.967 0.970 0.981 0.976 0.984 0.995 0.983 0.990 0.981 0.988 0.982 S15 0.829 0.615 0.487 0.767 0.846 0.923 0.949 0.970 0.981 0.987 0.996 1.000 0.982 0.940 0.946 0.946 0.970 0.972 0.985 0.978 0.988 0.996 0.984 0.988 0.981 0.992 0.983 S16 0.811 0.627 0.498 0.784 0.864 0.940

42、0.966 0.985 0.996 0.993 0.979 0.982 1.000 0.957 0.964 0.964 0.987 0.987 0.997 0.992 0.992 0.984 0.990 0.980 0.986 0.991 0.992 S17 0.768 0.660 0.528 0.825 0.900 0.983 0.976 0.964 0.958 0.951 0.937 0.940 0.957 1.000 0.990 0.993 0.970 0.966 0.955 0.960 0.951 0.942 0.952 0.939 0.951 0.948 0.954 S18 0.77

43、5 0.652 0.521 0.818 0.898 0.976 0.985 0.973 0.965 0.957 0.943 0.946 0.964 0.990 1.000 0.992 0.976 0.971 0.961 0.966 0.958 0.948 0.957 0.944 0.956 0.954 0.960 S19 0.775 0.656 0.524 0.819 0.900 0.976 0.977 0.969 0.964 0.958 0.943 0.946 0.964 0.993 0.992 1.000 0.976 0.973 0.961 0.967 0.957 0.948 0.959

44、0.946 0.958 0.955 0.961 S20 0.799 0.638 0.508 0.796 0.876 0.953 0.975 0.984 0.986 0.981 0.967 0.970 0.987 0.970 0.976 0.976 1.000 0.994 0.984 0.990 0.980 0.972 0.982 0.969 0.980 0.978 0.984 S21 0.802 0.638 0.507 0.793 0.873 0.948 0.969 0.978 0.985 0.985 0.970 0.972 0.987 0.966 0.971 0.973 0.994 1.00

45、0 0.984 0.994 0.979 0.975 0.986 0.973 0.985 0.980 0.988 S22 0.813 0.625 0.496 0.781 0.861 0.938 0.964 0.984 0.997 0.992 0.981 0.985 0.997 0.955 0.961 0.961 0.984 0.984 1.000 0.989 0.995 0.986 0.988 0.981 0.984 0.993 0.990 S23S240.808 0.817 0.633 0.621 0.503 0.493 0.788 0.778 0.867 0.857 0.943 0.934

46、0.966 0.961 0.980 0.982 0.989 0.993 0.991 0.990 0.976 0.984 0.978 0.988 0.992 0.992 0.960 0.951 0.966 0.958 0.967 0.957 0.990 0.980 0.994 0.979 0.989 0.995 1.000 0.985 0.985 1.000 0.981 0.988 0.991 0.986 0.979 0.981 0.989 0.981 0.986 0.995 0.994 0.987 S25S260.827 0.816 0.617 0.628 0.489 0.498 0.769

47、0.780 0.848 0.859 0.924 0.935 0.950 0.958 0.970 0.975 0.982 0.987 0.990 0.995 0.995 0.983 0.996 0.984 0.984 0.990 0.942 0.952 0.948 0.957 0.948 0.959 0.972 0.982 0.975 0.986 0.986 0.988 0.981 0.991 0.988 0.986 1.000 0.988 0.988 1.000 0.992 0.987 0.985 0.995 0.993 0.989 0.987 0.998 S27 0.829 0.619 0.

48、490 0.768 0.846 0.922 0.945 0.965 0.977 0.987 0.990 0.988 0.980 0.939 0.944 0.946 0.969 0.973 0.981 0.979 0.981 0.992 0.987 1.000 0.987 0.986 0.985 S28 0.816 0.630 0.499 0.780 0.859 0.934 0.955 0.971 0.982 0.991 0.981 0.981 0.986 0.951 0.956 0.958 0.980 0.985 0.984 0.989 0.981 0.985 0.995 0.987 1.00

49、0 0.984 0.994 S29 0.820 0.621 0.492 0.775 0.855 0.931 0.957 0.977 0.990 0.993 0.988 0.992 0.991 0.948 0.954 0.955 0.978 0.980 0.993 0.986 0.995 0.993 0.989 0.986 0.984 1.000 0.989 S30 0.814 0.629 0.499 0.782 0.861 0.937 0.960 0.977 0.988 0.996 0.982 0.983 0.992 0.954 0.960 0.961 0.984 0.988 0.990 0.994 0.987 0.987 0.998 0.985 0.994 0