1、,妊娠期肝内胆汁淤积症指南解读,概述,妊娠期肝内胆汁淤积症（ intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特发性疾病。临床以皮肤瘙痒、黄疸和病理性胆汁淤积为特征，可引起孕妇凝血功能异常及不能预测的胎儿突然死亡。ICP的发生率：0.8%-12.0%，有明显的地域和种族差异，智利和瑞典发病率最高，国内重庆、上海等长江流域发病率较高。我院近年的临床数据统计结果提示，ICP的发病率为4.3%。,病因,病因,雌激素作用：导致胆酸代谢障碍、胆汁流出受阻；改变肝细胞蛋白质的合成，导致胆汁回流增加。遗传与环境因素：母亲或姐妹中有ICP病史的孕妇，ICP发病
2、率大约40-70%；冬季高于夏季；并且有明显的种族和地域差异性。免疫因素：胚胎是半异体同种移植物，在正常妊娠，由于封闭抗体的存在，使母胎间维持免疫平衡。ICP患者母胎间HLA-II类抗原相容性增加，封闭抗体减少，细胞免疫增强，导致母胎间免疫平衡失调。药物：肾移植后服用硫唑嘌呤、应用避孕药等易发生ICP。慢性肝胆疾病：乙肝、丙肝、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎等。年龄因素：大于35岁。双胎因素：双胎妊娠时ICP的发生率是单胎妊娠的6倍。,临床表现,症状：以皮肤瘙痒为首发症状，70%患者孕30周后出现，有的甚至更早。瘙痒程度不一，一般先从手掌和脚掌开始，逐渐向肢体近端延伸甚至发展到面部，日间轻，夜
3、间重。黄疸：瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸，多数为轻度；分娩后1-2周内消退。少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。极少数孕妇体重下降。极少数维生素K相关凝血因子缺乏，可能增加产后出血。,少数患者同时伴尿色加深等高胆红素血症表现。ICP孕妇有无黄疸与胎儿预后关系密切，有黄疸者新生儿窒息及围生儿死亡率显著增加。无急慢性肝病体征，肝大但质地软，有轻压痛。,临床表现,导致流产、早产发生率增加、产后出血等；胎儿宫内窘迫、生长受限、死胎、死产的发生率明显增加；引起新生儿颅内出血及新生儿神经系统后遗症；,诊断,1、胆汁酸系列是ICP最主要的实验室证据血清胆酸升高是
4、ICP最特异的指标，动态地检测孕妇血清胆酸值是判断病情严重程度和胎儿预后的最敏感指标。胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称，甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合，妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主，各地标准不一；综述今年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是：胆汁酸用于评估ICP严重程度；ROCG指南认为肝功能和/或胆汁酸升高就足以支持ICP；甘胆酸测定稳定性差。,诊断,2、肝酶系列丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶：正常或轻度升高，波动在正常值2-10倍；变化与血清胆汁酸、胆红素变化不平行，ALT较AST更敏感；分娩后10天转为正常，不遗留肝脏损害。合并黄疸者血清胆红素轻至中度升高，一般85.5umol/l,其中直接胆红素
5、占50以上。-谷胱甘肽转移酶：是评估肝细胞损伤快速而特异的指标；在ICP诊断中敏感性及特异性可能由于胆汁酸和肝酶。-羟丁酸脱氢酶：研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高；能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持研究。,诊断,3、胆红素系列血清胆红素正常或轻度升高，平均30-40mol/L，以直接胆红素为主。,诊断,4、其他指标肝炎标志物：单纯ICP者，病毒学系列检查阴性。肝脏B超：无意义，强调不建议常规检查。肝脏活检：为有创操作，且对ICP临床意义不大。ICP胎盘光镜及电镜检查：胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积；合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜减少，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛
6、较多，有的绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛互相粘连，使绒毛间腔更加狭窄；胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。,妊娠期筛查,ICP在部分地区发病率较高，且临床无特征性表现，一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果，所以在高发地区有筛查必要。筛查内容：产前检查常规询问有无瘙痒，有症状者即测定并跟踪血胆酸变化；发现黄疸、肝酶和胆红素升高者，即测定总胆汁酸；ICP高危因素者于28-30周测定血胆酸，测定结果正常者3-4周后重复。非高发地区：一般孕妇32-34周常规测定血胆酸，注重产检时相关症状的问诊。,临床诊断,以皮肤瘙痒为主要症状，程度轻重不等，无皮疹。诊断要点：总胆汁酸是诊断可靠指标，10mo
7、l/L可诊断为ICP；胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常。瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。,疾病严重程度判断,一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病程度最为相关，有报道总胆汁酸每升高1mol/L，围产儿不良结局发生率增加1-2%。而发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平，均不能作为独立因素预测围产儿结局。,怎样治疗ICP呢？,治疗,目标：缓解瘙痒症状，降低血胆酸水平，改善肝功能，延长孕周，改善妊娠结局。孕妇生化指标监测：总胆汁酸和丙氨酸转氨酶，至少每周复查一次直至分娩，对程度特别严重的缩短检测间隔。胎儿宫内状况监测 胎动：评估胎儿宫内转台最简便、客观、及时的方法；NST：
8、在ICP的研究结果不一致。推荐孕32周后，每周一次，重度者每周2次；注意NST具有局限性；产程初期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值；脐动脉血流分析：对预测围产儿预后可能有意义；B超生物物理评分：临床难于做出确切判断时选用，为瞬间指标，敏感性、特异性有限。,一般处理,低脂饮食；适当休息，增加胎盘血流量，计数胎心、胎动；重视其他不良产科因素治疗，如子痫前期、妊娠期糖尿病；给予吸氧，高渗葡萄糖，维生素和能量。定期复查肝功能、血胆酸了解病情。,治疗ICP新观点探讨,药物治疗,熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)现有RCT及RCOG2011年指南均支持为一线药物。剂量：
9、建议15mg/kg/d，分三次口服，如常规剂量疗效不佳，无副反应时，加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性：羊水和气血蓄积量很低；对胚胎和畜生幼仔无直接损害；妊娠早期仅个别报道，中晚期安全性良好。,药物治疗,S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)疗效评价：没有良好循证证据证明其确切疗效(/A)，Meta分析显示该药可以降低剖宫产率，延长孕周，建议作为ICP临床二线用药或联合治疗(/C)。剂量：静脉滴注，每日1g，疗程12-14天；口服500mg，BID；重症推荐使用静脉滴注，剂量加倍。胎儿安全性：未发现SAMe对围产儿毒副作用。,辅助治疗,护肝：用于肝酶升高而其他
10、指标无异常者，需在降胆酸的基础上使用，不宜同时应用多种护肝药物。血浆置换：不列入常规。维生素K：产前使用减少出血风险，口服10mg/d。,产科处理,ICP常发生无任何先兆胎心消失，选择最佳分娩方式和时机，获得良好结局是最终目的。提倡ICP产科处理概念“Active management”(主动处理)，包括积极ICP管理，使用有效药物改善病情、延长孕周、37-38周引产，积极终止妊娠。,终止妊娠需考虑因素,孕周是ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标根据RCOG2011年再版的ICP指南仍然认为无充分的证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP不良畏寒结局(/B)，但可以肯定的是，足月后尽早终止妊娠
11、可以避免继续待产可能出现的死胎风险；对于早期发病的重度ICP，期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。病情程度总胆汁酸40mol/L是预测围产结局不佳的良好指标,胎死宫内几乎都发生在重型，强调发现异常随时终止。胎儿指标：无证据证明死胎与监护指标异常相关性(/B)。遵循个体化评估原则，结合孕周、病程、程度、治疗趋势。,ICP终止妊娠的时机,轻度：孕39周左右；重度：大于36周；重度无好转或加重者：孕34-37周；重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，视具体情况而定；重度ICP，伴先兆早产且保胎无效或可以胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者，视孕周权衡而定。,分娩方式,阴道分娩：指征：轻度ICP，4
12、0周；肝酶正常或轻度升高，无黄疸；无其他产科剖宫产指征者。产程管理：制定产程计划，产程初期常规做OCT或CST检查，密切监测宫缩胎心，避免产程长，做好新生儿复苏准备，如存在胎儿窘迫状态，放宽剖宫产指征。,分娩方式,剖宫产指征：重型ICP，既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史，胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫，合并双胎或多胎、重度子线前期等，存在其他阴道分娩禁忌者。目前指南对于ICP的评估和治疗，还有一些方面需要更多的证据，同时产科医生也面临着延长孕周和胎儿宫内死亡风险的权衡，尤其是在早发和重度ICP的处理过程中，这两者的矛盾更加突出，但如果能够做到早期筛查、严密监测、及时处理、决策恰当，也可以
13、尽可能地降低ICP围产风险，是母亲和胎儿获得更好的预后。,分娩方式,经典病例分享,患者黄女士，25岁，目前妊娠31周，自述近日出现四肢皮肤瘙痒，无其他不适。产科医师为黄女士查体时，未发现皮肤黄染、皮疹，宫高如孕月，胎心音正常，无宫缩。患者否认既往肝炎等疾病史。医师为黄女士开出了生化学指标及肝炎病毒学指标检查的化验单。实验室结果回报：总胆汁酸16mol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）92U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）67U/L；甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝均为阴性。医师认为，患者处于妊娠晚期，首发症状为近日出现四肢皮肤瘙痒，无全身症状，实验室检查胆汁酸升高、轻度转移酶升高，肝炎病毒指标阴性
14、，应首先考虑诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）。,经典病例分享,患者黄女士，25岁，目前妊娠31周，自述近日出现四肢皮肤瘙痒，无其他不适。产科医师为黄女士查体时，未发现皮肤黄染、皮疹，宫高如孕月，胎心音正常，无宫缩。患者否认既往肝炎等疾病史。医师为黄女士开出了生化学指标及肝炎病毒学指标检查的化验单。实验室结果回报：总胆汁酸16mol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）92U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）67U/L；甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝均为阴性。医师认为，患者处于妊娠晚期，首发症状为近日出现四肢皮肤瘙痒，无全身症状，实验室检查胆汁酸升高、轻度转移酶升高，肝炎病毒指标阴性，应首先考虑诊断
15、为妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）。,经典病例分享,ICP诊断要点：1、起病多在妊娠晚期，少数在妊娠中期；2、以皮肤瘙痒为主要症状；3、患者全身情况良好，无明显消化道症状；4、可伴有肝功能异常，主要是ALT和AST水平轻、中度升高；5、可伴血清总胆红素（TBIL）水平升高，以结合胆红素（DBIL）为主；6、分娩后瘙痒及黄疸迅速消退，肝功能也迅速恢复正常；7、一般空腹检测血清总胆汁酸10mol/L。,经典病例分享,根据患者目前病情，应给予的治疗选择是健康教育，熊去氧胆酸口服治疗。告知黄女士其并发了ICP，这种疾病的症状通常在分娩后24-48h消退，肝功能也常在分娩后4-6周恢复正常；但是因为ICP
16、会对母婴产生不良影响，例如产后出血、胎儿窘迫、早产等，所以需要给予重视并给予积极治疗。目前黄女士有皮肤瘙痒症状，但无皮肤黄染，总胆汁酸40mol/L，转氨酶进一步升高，提示疾病加重；同时伴有不规则宫缩，胎动减少，胎心基线变异减小，胎心监护无反应型，高度怀疑胎儿窘迫。ICP的胎死宫内多发生在先兆早产、偶然宫缩及临床初期，所以对于该患者果断给予了剖宫产终止妊娠。,经典病例分享,终止妊娠的时机：轻度ICP患者：以门诊治疗为主，口服药物治疗，并每天自我监测胎动，每周1-2次无应激试验（NST）、B超监测下行生物物理评分和脐动脉血流检查，定期复查总胆汁酸和肝功能，在期待治疗到妊娠37周后可行阴道试产，如
17、试产失败或发生胎儿宫内窘迫则行剖宫产终止妊娠，以减少医源性早产和低体重儿的发生。重度ICP患者：需住院密切观察治疗，每天1次NST，并注意胎动及宫缩，定期复査总胆汁酸和肝功能，加强营养，促进胎儿生长。在地塞米松促胎肺成熟前提下，在孕35-37周之间选择剖宫产终止妊娠，以减少胎儿宫内窘迫死胎、新生儿窒息的发生。,经典病例分享,终止妊娠的方式：轻度ICP：无其他剖宫产指征，孕周40周，可考虑阴道试产。对下列情况可考虑剖宫产：重度ICP；既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史；胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；合并双胎或多胎、重度子痫前期等；阴道试产失败；存在其他阴道分娩禁忌证者。,治疗总结,ICP对围产儿有严重的不良影响，可导致早产、羊水粪染、难以预测的胎死宫内、新生儿窒息等，增加围产儿患病率和死亡率，临床医生需要高度重视对疾病的病情监测和评估，选择恰当的治疗方案。此例ICP病例经历了从轻度到重度的病情变化，正是基于对病情的准确评估，医生给予了合适的治疗选择。,
