1、,ESBLs治疗策略,概 述,肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最常见的致病菌，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。耐药肠杆菌科细菌给临床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum beta lactamases，ESBLs）。,ESBLs是由质粒介导的-内酰胺酶,能水解 青霉素类 头孢菌素类 单环类氨曲南 能被-内酰胺酶抑制剂所抑制,ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见 其他常见的有 产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等 近年来CHINET耐药监测结果显示，我国ES
2、BL的检出率较高并呈逐年增长的趋势。,2013CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,2013年16家医院16794株大肠埃希菌的耐药率（%）,产ESBLs与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）,2013年16家医院12121株克雷伯菌属的耐药率（%）,2013年16家医院3816株肠杆菌属细菌的耐药率（%）,2013年16家医院37897株肠杆菌科细菌的耐药率（%）,产ESBLs肠杆菌科细菌感染,尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素重症感染患者/重症脓毒
3、症和脓毒性休克患者首选碳青霉烯类抗生素,产ESBLs肠杆菌科细菌感染和流行的危险因素 ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,重症监护病房住院日延长（7）机械通气导尿管和动脉导管的留置严重疾病状态（如器官移植）不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素年龄60岁等,ESBLs实验室检测 ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,实验室通常采用CLSI推荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症分离株）才建议做ESBL筛选试验。,ESBLs治疗药物,产ESBLs菌株所致感染的治疗比较复杂，选药应根据 各地产ESBLs菌株对各种抗菌
4、药物的耐药情况 社区或医院感染 ESBLs 感染的个体危险因素 疾病的严重程度 病人的病理生理状况等综合考虑,ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs治疗药物,重症感染宜选用碳青霉烯类非重症患者可选用 哌拉西林/他唑巴坦 或 头孢哌酮/舒巴坦 亦可根据药敏感结果选用 头霉素类、氨基糖苷类或氟喹诺酮类 碳青霉烯类耐药菌株可选用黏菌素或多黏菌素B或替加环素， ESBLs所致非复杂尿路感染亦可选用磷霉素或呋喃妥因。,ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs的经验治疗,常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性血流感染、中枢感染等。 在这些感染中，不恰当的经验治疗
5、未能覆盖ESBLs往往导致死亡率更高，住院时间更久，住院费用更高，临床有效率和微生物清除率更低。,ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs的经验治疗,产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括: 碳青霉烯类 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂 头霉素类等 具体药物选择应判断病情危重性。,ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs的经验治疗,存在以下情况之一可按重症感染处理： 中枢感染； 血流感染（包括败血症） 重症肺炎 其他部位感染合并脏器功能衰竭或血流动力学不稳定 部分外周血炎症指标显著升高（如PCT、CRP等）。 ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs的
6、经验治疗,产ESBLs细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素 社区获得感染推荐厄他培南 医院获得感染推荐亚胺培南或美罗培南 非重症感染患者可选择头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量 头霉素类不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗 ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs的经验治疗,初始抗菌治疗3-4天应进行疗效评估，根据患者症状、体征、炎症指标的变化来判断临床治疗是否有效。 经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。,ESBLs应对策略：中国专
7、家共识 2013,不同感染部位的治疗,院内获得性血流感染,卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)显示2011年全国149家医院送检的血标本中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别占第一位(19.3%)和第三位(8.3%)。 2011年CHINET显示大肠埃希菌、克雷伯菌属细菌(肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌)中产ESBLs株分别为50.7和38.5，占阴性菌分离的第一位和和二位。,院内获得血流感染,在ICU，中心静脉导管相关性血流感染是院内获得性血流感染的重要类型之一。国内研究显示在ICU内中心静脉导管相关性血流感染中，主要病原菌依次为:凝固酶阴性葡萄球(33.3 )鲍曼不动杆菌(14.8)肺炎
8、克雷伯菌(11.1)金黄色葡萄球菌(9.9)铜绿假单胞菌(8.6)大肠埃希菌(7.4),ESBLs应对策略：中国专家共识 2013,ESBLs院内获得血流感染经验治疗,碳青酶烯类是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，-内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。 碳青酶烯类相对非-内酰胺酶抑制剂复合制剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。 推荐治疗方案：首选 美罗培南/亚胺培南/帕尼培南0.5g iv q8h/q6h，或比阿培南0.6g iv q8h。备选：头孢哌酮/舒巴坦2-3g iv q8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5g iv q6h单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kg i
9、v qd）/磷霉素4g iv q8h,ESBLs院内血流感染治疗的疗程,产ESBLs细菌血流感染治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后1014天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。,呼吸系统及胸腔纵隔ESBLs感染,临床常见致病菌以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌为代表。可引起下呼吸道感染，包括肺实质感染和气道感染。一般分为：社区获得性肺炎（CAP）医疗护理相关性肺炎（HCAP）医院获得性肺炎（HAP）呼吸机相关性肺炎（VAP）肺气道的感染常见于慢性阻塞性肺疾病（COP
10、D）急性加重支气管扩张急诊加重其他发生在胸腔的感染尚包括脓胸和纵隔炎。,ESBLs引起下呼吸道感染的原因,主要有3种方式:一种是吸入口咽部定植的细菌，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌在老年和有基础疾病特别是应用抗生素的患者可以定植在口咽部，这是肠杆菌科细菌引起下呼吸道感染最主要的形式；其次为吸入污染的气溶胶，主要是沙雷菌和铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌比较少见；其三是通过菌血症播散到肺部,主要是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。,下呼吸道的标本，除了有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，必须区分污染、定植和感染3种情况。,呼吸系统及胸腔纵隔ESBL
11、s感染经验治疗,初始治疗:需根据抗生素暴露的种类、强度、频率考虑是否需要覆盖产ESBls肠杆菌科细菌 推荐起始治疗尽量选择头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦以减少碳青霉烯类的暴露，或者选择不覆盖假单胞菌的碳青霉烯类如厄他培南，待培养结果后根据治疗反应调整用药。,ESBLs肺炎,首选厄他培南1g iv qd，或头孢哌酮/舒巴坦2-3g iv q8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5g iv q6h ，备选美罗培南/亚胺培南/帕尼培南0.5g iv q8h/q6h，或比阿培南0.6g iv q8h，或头霉素类2g iv q8h,ESBLs肺脓肿、脓胸,首选美罗培南/亚胺培南/帕尼培南0.5g iv q
12、8h/q6h，或比阿培南0.6g iv q8h 备选头孢哌酮/舒巴坦2-3g iv q8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5g iv q6h，可联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kg iv qd） 脓胸患者尽早进行胸腔闭式引流。适时外科手术治疗。,中枢ESBLs感染,首选美罗培南或帕尼培南1g iv q6h或2g iv q8h 备选头孢哌酮/舒巴坦3g iv q6h，或哌拉西林/他唑巴坦 4.5g iv q6h，单用或联合磷霉素脑脓肿如2.5cm，应尽可能手术引流。,尿路ESBLs感染的经验治疗,由产ESBLs 耐药细菌引起的尿路感染呈逐年上升趋势， 急需选择安全有效的治疗药物。 可选择能覆盖
13、ESBL菌的含他唑巴坦、舒巴坦或克拉维酸的复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素类 重症感染可选择碳青霉烯类。,尿路ESBLs感染的经验,对于伴有菌血症的重症产 ESBLs 肠杆菌感染，首选的药物为碳青霉烯。社区获得性重症尿路感染，可选择厄他培南；医院获得性重症尿路感染：宜首选美罗培南/亚胺培南。,治疗ICU感染，不同碳青霉烯有无差别?,对于革兰阴性菌，美罗培南比亚胺培南/西司他丁活性高对于葡萄球菌和肠球菌，亚胺培南/西司他丁比美罗培南活性略高由于耐受性好（包括低CNS毒性），美罗培南剂量可以增加到6 g/天,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062; Kollef. Respir Care 2004;49:15301541,根据PK/PD原则制定给药方案,药效学,第一时间给予恰当治疗首选杀菌性抗菌药使用广谱抗生素,联合给药优化抗生素给药剂量和给药途径了解当地耐药谱根据病原学结果调整抗生素（降阶梯）正确的疗程,
