1、硝普钠的使用,邵东县人民医院急诊科姜峰爵,主要内容,一、硝普钠简介,化学名：亚硝基铁氰化钠 （Sodium nitroprusside ，SNP）分子式: Na2Fe(CN)5NO2H2O 结构式：,硝普钠特性,1 、体外对光不稳定，光分解产物含氰化物CN-2、 体内代谢过程中产生氰化物CN-和硫氰酸盐；3、 特殊的不良反应：氰化物CN-和硫氰化物中毒、光敏反应、甲状腺功能低下,体外硝普钠水溶液特性：对热稳定,张新民，等 。硝普钠水溶液的光反应研究 兰州医学院学报 1989 ；15：4,805h后SNP的紫外吸收值无明显变化，即SNP浓度无明显变化,室温20265h后SNP的紫外吸收值无明显变
2、化，即SNP浓度无明显变化,体外硝普钠水溶液特性：对光不稳定光分解速率与光照强度I 和 硝普钠浓度C 正相关。,张新民，等。 硝普钠水溶液的光反应研究 兰州医学院学报 1989 ；15：4,体外硝普钠水溶液光分解速率公式,r =3.3810-7 I0（1-e EL Ci ） r：硝普钠水溶液光分解速率 I0:光照强度 , Ci:某时间硝普钠浓度所以，配置硝普钠溶液时必须避光，另外，从降低光分解速率的角度来讲，硝普钠配置应该尽量选用低浓度稀配，而不是浓配。张新民，等。硝普钠水溶液的光反应研究 兰州医学院学报 1989 ；15：4,硝普钠水溶液体外光分解的机理,对硝普钠初级光解过程，许多文献提出了
3、不同的机理，其中以Frank 和 Van Loenen提出的两种机理尤为常用。,Frank机理（1）,Fe(CN)5 NO -2 hv Fe(CN)5H2O2 -2 hv 快 慢Fe(CN)5H2O-3 是激发态的硝普钠 是被还原的水合亚铁氰根Fe(CN)5H2O-3 。(1)Frank MJ , et al. SpectroPhotometric detemination of sodium nitroprusside and its photodegradation products . J Pharm Sci 1976;65,Van Loenen机理（2）,Fe(CN)5 NO -2 +
4、H2O Fe(CN)5H2O -2 +NO Fe(CN)5H2O -2 5CN- +光解产物Fe(CN)5H2O -2 + CN- Fe(CN)6 -3 +H2O 光解过程中产生水合铁氰根 Fe(CN)5H2O -2 ，其溶液颜色随浓度变化可变现为红色或红棕色； 氰酸根CN- 及 普鲁士蓝 Fe(CN)6 -3 （溶液为蓝色）。同时，很多实验结果观察:长时间辐照硝普钠会使其溶液颜色由红棕色变为黄色甚至为蓝绿色,预示着有 Fe(CN)5H2O -2 和Fe(CN)6 -3 基团形成。(2)Hartley TF , et al. Tow methods monitoring the photo-d
5、ecompositon of sodium nitroprusside in aqueous and glucose solutions . J Pharm Sci 1985;74(4):668,硝普钠体内代谢过程,硝普钠与红细胞壁内和组织内的巯基结合 CN- NO 肝中硫氰酸酶 肺 硫氰酸盐（毒性不及氰化物的1%） HCN 由尿排出 经肺排出,人体内氰化物自身解毒机制,机制一：红细胞内高铁血红蛋白 HCN+高铁血红蛋白 氰化高铁血红蛋（无毒） （正常人体内高铁血红蛋白储备量可转化18mg硝普钠）机制二： 肝脏硫氰酸酶 硫氰酸酶HCN+硫代硫酸盐 硫氰酸盐（低毒） （正常人硫代硫酸盐储备量可转
6、化50mg硝普钠）,氰化物的中毒机理,CN-能抑制组织细胞内42种酶的活性。其中，细胞中线粒体上的细胞色素氧化酶对氰化物最为敏感 。CN-中毒生物化学机制CN- 与 细胞色素氧化酶中Fe3 +的结合阻止其还原成二价铁 中断了氧化呼吸链ATP合成减少、组织细胞不能利用血液中的氧而造成细胞内窒息。中枢神经系统对缺氧最为敏感，故大脑首先受累，呼吸衰竭是氰化物中毒的最严重的表现。,停止输入硝普钠,使用拮抗药物治疗,观察生命体征及神志的变化,中毒反应的处理,监测血浆中氰化物硫氰酸盐浓度,观察患者神志的变化,血液透析治疗,硫氰酸盐200g/ml危及生命,氰化物40mol/l 应该进行干预,中毒后使用拮抗药
7、解毒,亚硝酸盐+硫代硫酸钠（此组合为氰化物和氰酸中毒的最好治疗剂）乙二胺四乙酸二钴 （Co-EDTA ）羟钴铵（Vitamin B12a ）亚硝酸异戊酯高浓度的美蓝溶液,亚硝酸盐-硫代硫酸钠解毒机制：,模拟自身解毒机制一：利用高铁血红蛋白转换机制： 亚硝酸盐亚硝酸盐+红细胞内血红蛋白 高铁血红蛋白与细胞色素氧化酶结合的CN-+高铁血红蛋白 氰化高铁血红蛋白（无毒）模拟自身解毒机制二：肝脏代谢缺协同底物机制： 肝脏硫氰酸酶HCN+硫代硫酸盐 硫氰酸盐（低毒）,亚硝酸盐-硫代硫酸钠药物使用方法step1:尽快配制1亚硝酸钠溶液依年龄大小用1025ml（或10mg/kg），加入25%葡萄糖液20ml
8、，由静脉每分钟注入23ml（密切注意血压，如血压下降即肌注肾上腺素，血压明显下降时应暂停注亚硝酸钠）；或用1美蓝每次10mg/kg（即每次1溶液1ml/kg），加2550葡萄糖20ml静脉注射。注射时观察口唇，出现暗紫发绀即可停药。step2:然后再用25硫代硫酸钠按每次0.250.5g/kg，于1020分钟内静脉缓慢注入。注射后如果氰中毒症状未消或以后症状反复，可重复上述药物一次，剂量减半或全量，以后酌情重复使用。注意：亚硝酸钠、美蓝和硫代硫酸钠用量过大都可引起中毒，注射时应格外细心，严密观察病人，防止过量中毒。,其他促进脑功能恢复,细胞色素C、胞二磷胆碱ATP改善脑细胞代谢，也有助于肝功能
9、恢复。恢复期可用大剂量维生素C，以使治疗中产生的高铁血红蛋白还原。,硫氰酸盐,2002,氰化物,硝普钠特殊不良反应-氰化物或硫氰化物中毒建议连续用药三天后检测氰化物或硫氰化物浓度！,硝普钠特殊ADR：光敏感反应,用药剂量有关皮肤石板蓝样色素沉着停药后经较长时间（12年）才渐退。,硝普钠特殊ADR: 硫氰化物蓄积引起甲低。（硫氰酸盐经肾从尿排出，肾功能正常者半衰期为7天）,氰化物的代谢产物硫氰化物在体内蓄积妨碍甲状腺素的合成。引起甲状腺功能低下。甲状腺不同程度的肿大。,主要内容,滴速调整频率,滴注开始30分钟内应每5-10分钟测量血压1次，如果病人血压在以一个5分钟不下降，在原有的基础上逐渐加入
10、滴入速度。0.5小时至2小时内每半小时测量一次输入硝普钠30分钟内至24小时，血压保持平稳状态。,血压的理想水平,参考心血管诊疗、内科学(第七版),三、使用硝普钠的护理,用前将本品50mg（1支）溶解于5ml 5%葡萄糖溶液中，再稀释于250ml1000ml 5%葡萄糖液中,使用避光可调输液器,根据患者的血压变化情况调整输液的速度,二、硝普钠药品说明书规定的用法,初始量,每次调整幅度,常用剂量,极量,3g/kg.min,0.5g/kg.min,10g/kg.min,二、硝普钠药品说明书规定的用量,成人常用量,小儿常用量：1.4ug/kg.min,硝普纳的计算方法,情况一：按照药品说明书的配置，
11、将硝普钠50mg溶于250ml葡萄糖，则初始设定的微泵的速度值是多少ml/h？计算公式：体积总量/体积速度=质量总量/质量速度,第一步先求质量速度：若患者的体重为50kg，则质量速度为50kg* 0.5g/kg.min=25ug/min.,第二步列式：250ml：x=50mg：25ug/min,解求得x=7.5ml/h。,硝普纳的计算方法,情况二，按照我们病区实际配置，我们病区是将硝普钠50mg溶于50ml葡萄糖中，则初始设定的微泵的速度值是多少ml/h？计算公式：体积总量/体积速度=质量总量/质量速度,第一步先求质量速度：若患者的体重为50kg，则质量速度为50kg* 0.5g/kg.min
12、=25ug/min.,第二步列式：50ml：x=50mg：25ug/min,解求得x=1.5ml/h。,初始量,每次调整幅度,常用剂量,极量,9ml/h,1.5ml/h,30ml/h,二、按照我们病区的溶液配置将硝普钠50mg溶于50ml葡萄糖中,对于一个50kg的成人,关于硝普钠的几个争议的问题,关于硝普钠能否用氯化钠配置的问题关于新配置的硝普钠的使用时间的问题,文献试验资料表明硝普钠可以用氯化钠配置,注：此试验中A和B组的区别为硝普钠配置溶液浓度不同。A组为4支硝普钠溶解在1000ml氯化钠溶液中，B组为1支硝普钠溶解在1000ml氯化钠溶液中。,药品说明书的局限性,商业利益一般药企只有为
13、扩大药品适应症才会再次进行新的临床试验，进而对药品说明书进行修订。与个体化用药存在一定的矛盾。信息量少：药物临床试验样本量有限，试验进行时间短。无法发现长期使用后的相关问题。,超药品说明书用药相关立法与法律责任,目前，全球有与超说明书用药相关立法的国家仅 7 个，其中 3 个（美国、新西兰、印度在法律层面明确规定是否允许超说明书用药；印度是唯一禁止超说明书用药的国家。其余4个国家因其法律中未明确禁止超说明书用药，且有对超说明书用药的相关规范，故视其允许超说明书用药。张伶俐等，15国超说明书用药政策的循证评价 ，中国循证医学杂志.2012.(04):426一 435.,美国 超药品说明书用药的相
14、关政策,美国食品药品监督管理局(FDA)通过了有关文件确认了unlabeled use的合法性并加以限制,其内容包括:(1)超说明书用药可能是合理的并可能是标准的治疗方案；(2)药品生产厂商不得主动提供药品在说明书之外的用法的相关资料；(3)不限制其他组织或机构进行说明书之外用法的研究；(4)处方者或其他组织机构在临床需要的情况下可以从药品公司获得说明书之外用法的相关资料。张伶俐等，15国超说明书用药政策的循证评价 中国循证医学杂志.2012.(04):426一 435.,处方管理办法,中华人民共和国卫生部令 第53号处方管理办法已于2006年11月27日经卫生部部务会议讨论通过，现予发布，自
15、2007年5月1日起施行。部长 高强 二七年二月十四日第六条 （九）药品用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用，特殊情况需要超剂量使用时，应当注明原因并再次签名。第十四条医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。,张伶俐等，15国超说明书用药政策的循证评价 中国循证医学杂志.2012.(04):426一 435.,美国超说明书用药依据,在美国，医师往往从以下几个方面获得信息: 研究机构，专业杂志，专业药品使用书籍。权威资料主要有以下三种： American Medical Association
16、 ：Drug Evaluations，该出版物每年更新一次，覆盖了药品在目前医疗专家中的各种用法，包括注册之外的用法，其序言中写道“FDA批准的适应证往往滞后于文献、医疗实践”。US Pharmacopoeia ：Drug Information也是每年更新一次，美国药典委员会顾问小组根据目前的文献资料、临床实践中的用法及合理用药等知识将药品“注册之外的用法”列为“已接受的用法”，“不可接受的用法(unaccepted uses)”，其中不可接受的用法下包括 “不合适的用法(inappropriate uses)”、“未被验证的用法(unproved uses)”及“过时的用法 (obsole
17、te uses)”等。American Hospital Formulary Service ：Drug Information。,中国临床用药参考依据,目前国内临床用药权威的参考书有中国药典新编药物学和临床用药须知等，但这些书籍普遍只记载说明书的用法，对“药品未注册用法”几乎未提及，而且这些书更新不及时， 中国药典5年更新一次。在缺乏权威的指引的情况下，很难规范医师的药品未注册用法的适用。,在目前中国法制条件下超说明书用药建议操作流程,有权威文献杂志支持,医生书面告知患者“超说明书用药”的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险,患者表示理解后签署知情同意书,应向医院药事会及伦理会提出申请，
18、上交相关资料，由药事会及伦理会充分研究后决定并进行备案，获得同意后方可进行超说明书用药。,争议二：关于新配置的硝普钠的使用时间,中国药典临床用药须知 不超过24小时 硝普钠说明书 溶液的保存与应用不应超过24小时新编药物学 12小时更换一次常用药物手册 8小时更换一次临床护士药物使用手册 6小时更换一次中华临床药物学 4小时更换一次建议：静滴4h后，注意观察溶液颜色变化，如果溶液变为红棕色、黄色、蓝色，立即更换。,文献试验研究结论：硝普钠与葡萄糖注射液配伍，避光条件下26h内稳定,结论：在室内自然光条件下，常规避光条件下26小时内是稳定的 。,试验条件下：用150W白炽灯相距20cm照射条件下
19、，硝普钠含量随着时间逐渐降低。,有避光套组,无避光套组,硝普钠与硝酸酯药物的区别,降压特点不同适用于不同类型心衰硝酸酯类易耐药,降压的相同点：,起效快、作用时间短、易调节。降压作用强，都能直接扩张动脉和静脉。降压时反射性心率加快可升高颅内压是用于高血压的急救常用药物。目前的主流的药理学书籍都是讲两类药物的作用机制都是通过释放外源性NO扩张血管药降压，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP（环磷酸鸟苷 ）浓度升高，从而舒张血管平滑肌。但鉴于二者扩管特点和在耐药性等特点上明显不同，我猜想硝普纳作用机制上可能不是简单的NO供体药物或者二者产生活化的NO的机制不同。尤启东主编 ，药物化学第二版,降压不同点,硝普
20、钠扩张动脉和静脉程度相同，无选择性，与剂量无关。 而硝酸甘油 扩张静脉强于动脉，呈剂量依赖性的血管舒张效应 。,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP ,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,基线,Nitrate dose,治疗心衰硝酸酯类优于硝普纳的情形：,急性冠脉综合症所致心衰病人，硝酸盐的使用要优于硝普钠。硝普钠因
21、扩张微动脉作用易导致冠脉“窃血”现象。缺血区心肌由于组织代谢的原因，微动脉已经出现扩张，硝普钠具有扩张微动脉作用，应用后主要使非缺血区的微动脉扩张，由此造成冠脉血流流向非缺血区，形成冠脉“窃血”现象。而硝酸酯类药物在临床常用剂量范围内，无冠脉“窃血”现象发生。舒张性心衰：不推荐使用硝普纳。肺心病心衰：慎用硝普纳。因为肺功能不全时，硝普纳可能加重低氧血症。肝肾功能不全患者由于硝普钠代谢及清除受到影响，易致氰化物蓄积。,硝普纳优于硝酸酯的心衰情形,严重心衰和原有后负荷增加的病人（如高血压心衰或二尖瓣反流）推荐使用硝普钠。在以心排出量降低、左心室充盈压和体血管阻力增高为特征的晚期心力衰竭病人中，静脉
22、滴注硝普钠将特别有效。,硝酸酯类易耐药,任何硝酸酯类制剂连续应用 4872h 后，均可产生耐药，而经过一个短的停药期(24h)后，耐药迅速消失。预防方法：保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval）,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,巯基耗竭学说鸟苷酸环化酶敏感性下降学说神经内分泌异常激活学说氧自由基的增加破坏NO的生成学说,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝普钠和多巴胺的联合应用,多巴胺的药理作用：（1）小剂量的多巴胺：即用量2-5微克（
23、公斤分）。主要是通过激动多巴胺受体起作用。使血管扩张，肾血流量增加尤其明显，肾小球滤过率增加，从而产生强大的利尿作用，并使尿钠增加。小剂量的多巴胺还能使总血管外周阻力降低，血压下降。,（2）中等剂量的多巴胺：即用量6-10微克（公斤分）。可直接兴奋心脏的1-受体，使心肌收缩力增强，心输出量增加，对心率影响不明显；能扩张冠状动脉；还能作用于交感神经末梢，使之释放去甲肾上腺素。（3）大剂量的多巴胺：即用量10微克（公斤分）。主要兴奋血管受体，对全身血管（除冠状动脉外）均产生强烈收缩反应，使血压升高。,多巴胺的药理作用,合用抗心衰效果,增加左心室的输出量，降低左心室舒张末压。多巴胺中等剂量使用时有正
24、性肌力作用，同时无明显心率和血压的变化，可增加心排量，降低肺和体动脉阻力，改善心功能。尚可用于心脏手术后低排高阻型心功能不全。减少心脏前后负荷，降低外周血管阻力。硝普钠具有很强的扩张动静脉作用，在减轻心脏前后负荷的同时还能具有减轻肺循环阻力，扩张冠状动脉作用。增加心肌血液供应 ,减少缺血损伤,缩小梗死面积,增加心肌收缩力 , 从而使心排血量增多并阻断血液动力学的恶性循环 ,而达到治疗心源性休克及心衰的目的。保证重要脏器供血，改善肾功能。当多巴胺剂量为25 g/kg*min时，肾血流量和肾小球滤过率明显增加，尿量明显增加。,相互抵消副作用,多巴胺对硝普钠因前负荷减少而引起的排出量降低，有纠正作用
25、。多巴胺可避免硝普钠引起的血压明显下降。多巴胺可维持血压，使硝普钠可用于心力衰竭伴低血压患者的治疗。硝普钠对多巴胺引起的心肌收缩和心肌需氧量的提高有抵消作用。而硝普钠可抵消多巴胺的外周血管阻力增加。,硝普钠使用重点注意事项,1、有低血容量所致严重低血压者，必须充分输液补足血容量后再考虑应用扩张药，高排低阻型休克及有血管扩张者忌用。除非患者血压极低，一时难以迅速补充血容量，可先使用血管收缩剂暂时提高血压以保证重要脏器供血外，无论何种类型休克首先必须补足血容量，否则会加剧血压下降，甚至加重休克；,硝普钠使用重点注意事项,2、必须及时纠正酸中毒，因为一切血管活性药物在酸性环境下（pH73）均不能发挥
26、应有作用；必须及时补碱 应用血管扩张剂后由于瘀积于毛细血管床的酸性代谢产物可较大量地进入体循环，加重机体酸中毒，必须及时补碱。,妊娠期用药,硝普钠分级为 Cb级硝普钠可通过胎盘。无孕妇使用的临床试验数据。本品用于高危状态，短期用于控制高血压危系象是安全的。其代谢产物氰化物有可能导致胎儿中毒。,应用硝普钠其它注意事项,严密监测血压，根据血压调节滴速。长期用药者应监测血氰化物浓度，按要求用药3天后测血氰化物浓度，防止氰化物中毒。（氰化物血清浓度大于12mg/dl时可诊断氢化物中毒表现为神志不清、反射亢进、惊厥、耳鸣、恶心、腹痛等）。应注意观察用药过程中老年人易出现精神方面的症状。突然停药可引起反跳性血流动力学恶化。所以我们在停药时逐渐向下调整剂量，可以每隔20-30分钟调整一次，以10vg/分调整，至10-15vg时方可予停药。,
