1、Welcome to 化学生物学 !Prof. Dr. Yujian He,Advances in Carbohydrate Drugs and Carbohydrate Vaccines,糖类药物与疫苗的研究进展根据叶新山教授讲义修改,Part one 糖类药物的研究进展,糖类药物的概念,糖类药物的概念由一般的糖类药物拓展到以糖类为基础的药物；,含糖结构的糖药物,作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物,Carbohydrate-based drugs, Carbohydrate drugs: 糖类 或类似物构成；Carbohydrate-modified drugs: 糖修饰药物（蛋白、
2、 多肽、生物碱、抗生素）；iii. Carbohydrates used in drug targeting and delivery 用于药物寻靶和药物转运的糖类化合物.,含糖结构的糖类药物,i . 基于糖类的药物 (Carbohydrate-based drugs),肝素抗凝药物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病药物等,ii. 糖修饰的药物 (Carbohydrate-modified Drugs),糖基化现象是十分普遍现象；,糖基的作用： 增加溶解性、调节血浆半衰期、提高结合特异性； 改变母体药物的药理活性,糖修饰药物的一些例子,蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术，蛋白质药
3、物,iii. 具有药物转运作用的糖类化合物 (Carbohydrates as drug delivery agents),药物寻靶(Drug targeting),药物转运(Drug delivery),多糖：生物兼容性、物理性质,黏合剂、填充剂；微囊包裹，缓释,环糊精的特点及药物转运,糖类药物的作用位点,胃肠道受体(Gastrointestinal receptors),血清受体(Serum receptors),糖苷（水解）酶,直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶,糖尿病治疗药物,糖结合蛋白,免疫球蛋白：,超级免疫排斥,抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点,细胞生长因子：硫酸化多糖,细胞表面受体(Ce
4、ll-surface receptors),细胞表面糖蛋白糖链,细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞,糖链与糖链、与蛋白相互作用,炎症反应抗炎药物,肿瘤转移和预后的标志,信号转导，信号通道，基因表达的改变,凝集素,葡萄糖转运蛋白,离子通道,糖蛋白的重新摄取有关,细菌和病毒受体(Bacterial and viral receptors),细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点 进一步引起宿主的感染,模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分子-预防、减轻感染,例：唾液酸结构-神经氨酸酶抑制剂,感冒病毒,糖类抗感染药物,不易引起微生物、病毒的抗药性,与传统的抗感染药物作用机理的不同,HIV对宿主细胞的感
5、染抑制；SARS病毒对呼吸道和肺部细胞的感染；,将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间,细胞内受体(Intracellular receptors),细胞外间质(Extracellar matrix),糖加工酶，控制细胞内的代谢反应,糖基转移酶,溶酶体水解酶,糖类化合物,调控,肿瘤、病毒感染、基因缺陷症,RNA, DNA 靶点,氨基糖苷类抗生素、烯二炔类抗生素,高分子量多糖：,透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素,慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性,细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号,酶抑制剂,二、糖类药物的类型,1、按来源分类：,天然来源的糖类药物 ：,来自植物和真菌等微生物的多糖；各种
6、糖苷类化合物，中药中有效成分，含糖的抗菌素等；来自动物体内的寡糖、糖复合物及其降解产物；以糖、糖蛋白、糖酶为靶的天然药物，如凝集素，糖酶抑制剂等,合成来源的糖类药物：,在天然糖类结构上进行化学修饰、半合成的糖类药物；全合成的糖苷、寡糖及糖缀合物药物；,2、依据组成分类：,简单糖类药物：相对复合糖类而言，不含有 糖类以外的 其它成分；不同来源的多糖、寡糖和糖苷,简单糖类药物, 糖苷类药物：,中药、植物药有效成分强心苷、皂苷、黄酮苷、氰苷等,氨基糖苷类抗生素等,人参皂苷的结构,糖苷类药物,糖苷类药物,部分糖苷类药物的有效成分为苷元(配糖体)；而大部分的糖苷类药物的生物效应是糖基和苷元协同作用的结果
7、。, 糖蛋白类药物：,此类药物中，发挥生物学作用的主要是蛋白质部分，而不是糖的部分，但糖的部分对于糖蛋白的作用也是十分重要的，如决定了蛋白部分的构象稳定性，影响蛋白质在体内的吸收和代谢，如果去除糖基部分，则蛋白药物的活性会下降或丧失。,蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术；EPO酶催化糖基修饰技术, 蛋白聚糖类药物：,肝素类药物 (Heparin and Heparan Sulfate),Heparin 重复序列,Heparan sulfate 重复序列, 拟糖复合物药物(neoglycoconjugates)：,以糖链或含糖片断修饰蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新结构、新功能
8、的拟糖复合物。,拟糖脂拟蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物 (glycopolymers),三、糖类药物的几个发展趋势,1、开辟广泛的糖类药物来源,糖类化合物库和复杂糖链的合成,生物大分子,核酸,肽和蛋白质,糖类化合物,DNA库(数据库和分子库),RNA库(数据库和分子库),基因组学,随机肽库,蛋白质组学,糖 库,(数据库和分子库),糖组学,？,Glycomics 糖组学(I)-Carbohydrate Microarry,糖类化合物的固载化方法,Glycomics 糖组学(I)-Carbohydrate Microarry,构建糖库的途径和方法,天然来源的糖类化合物：天然多糖的
9、酶解、化学降解、部分水解法,合成方法,化学合成,酶促合成,糖肽库的构建,糖库构建的难度；糖库表征的难度(单一分子结构确证，组成的均一性)；, 糖类药物的模拟,糖类化合物合成的难度极大！,随机肽库,DNA, RNA库,筛选糖类模拟物,小分子化合物库,Sialyl Lex 的模拟物1和2与E-selectin的亲和力比sLex分别高10和20倍., 开发海洋糖类药物资源,藻类资源：海藻胶，卡拉胶,酸性多糖凝集素配体抗炎药物 抗肿瘤活性 抗病毒，抗HIV活性,2、改造已有的药物,多价糖缀合物的设计、合成,“成簇效应”,Cluster, Dendrimer,糖类化合物与受体(糖、蛋白、脂类)的结合力一
10、般较弱，结合常数也较小，因此，很多情况下，糖表现为通过多位点的共价作用而实现一个强的相互作用多价糖缀合物,例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖缀合物的 成簇效应,乳糖PEG缀合物,Lactoside cluster, 使用糖类化合物的导向和定位作用,糖类(半乳糖，甘露糖等)糖类激素(促甲状腺素， 促黄体酮激素等)微生物(幽门螺旋杆菌)微生物、植物毒素,特定结构糖类或特异性凝集素,靶向或定位输送,作为新药及基因转运剂的糖基胆酸酯及酰胺类化合物，它们的脂水两亲性使其能降低细胞膜的稳定性而发挥定向转运作用,半乳糖半乳糖结合蛋白(肝实质细胞),肝趋向性, 使用糖类修饰，改变药物的ADME, 延长半衰期,
11、蛋白质药物酶切位点引入糖链延长半衰期,胰岛素葡萄糖修饰与CoA形成复合物颗粒缓释,3、开发新型的糖类农药,糖类化合物作用于植物细胞绿色的糖类农药,例如：,寡糖素，植保素植物激素的生物效应,含长链不饱和脂肪酸的甲壳寡聚糖,植物根毛的弯曲,根瘤合成、分泌 的外多糖,影响结瘤和成瘤 后的固氮能力,固氮菌与植物共生结瘤过程,4、基于结构或作用靶点的糖类药物设计,由于糖类药物作用位点大多还不清楚，因此糖类药物的研发中，这种有针对性的设计尚不多见。,例1. 针对糖苷(水解)酶过渡态设计的糖苷酶抑制剂,例2. 基于唾液酸的抗流感病毒的药物设计,神经氨酸酶：断裂唾液酸单元，使病毒释放,模拟酶底物唾液酸的构象,
12、面临的难题：,复杂寡糖、糖缀合物的制备，连续、快速、低成本；,糖类化合物血清清除速度快、口服给药生物利用度差；, 药理、毒理、药物代谢评价模型，安全性、有效性.,五、糖类药物研究的关键技术和存在难题,糖类化合物的分离、纯化技术；糖类化合物结构分析技术；糖类化合物的化学、生物合成水平的提高；糖类化合物生物学研究、药理学评价方法的完善和提高.,关键技术,六、目前处于不同研究阶段的糖类药物,1、已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),2、处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Developm
13、ent),3、处于临床前研究的糖类药物 (Agents in Research),已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrat
14、e-based Therapeutics in Development),(Continued),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),处于临床前研究的糖类药物 (Agents in Research),(Continued),处于临床前研究的糖类药物 (Agents in Research),4、目前处于不同研究阶段的糖类药物的适应症类型,Diabetes 糖尿病,
15、Acarbose, Voglibose, miglitol -glucosidase 抑制剂,Non-insulin-dependent diabetes (Type 2),Gastrointestinal System 胃肠道系统药物,Dosmalfate gastric, duodenal, esophageal ulcers 胃，十二指肠， 食道溃疡,Central nervous system 中枢神经药物,糖类药物可作用于CNS！糖的脂水分配系数的可调节,Topiramateanti-convulsant and epilepsy 抗惊厥和抗癫痫,Infectin 抗感染药物,Ant
16、ibioticsaminoglycoside antibiotics,Antiviral Drugsinfluenza/Sepsis (脓毒症)/antiviral,Glycoconjugate Vaccine肺炎、脑膜炎；细菌荚膜多糖,Hib Vaccine: 上市了4中此类疫苗,Thrombosis 抗血栓药物anticoagulant (AT, Factor Xa),Heparin (1937s),LMW Heparin,DaltrparinEnoxaparinNadroparineArdeparinDanaparoid,Fondaparinux: 合成的肝素五糖,Inflammatio
17、n 抗炎药物细胞外间质(Extracellar matrix),Hyaluronic acid 透明质酸Osteoarthritis 骨关节炎,Enzyme Replacement 酶置换疗法治疗代谢疾病,Genetic Cause Saccharide-processing enzyme -Saccharide/ glycoconjugate metabolites,Glycolipid storagedisease溶酶体蓄积症, Carbohydrate-based Vaccines 糖类疫苗,Gauchers disease缺乏 glucerbrosidaseFabrys disease
18、缺乏-galactosidase A,补充酶制剂：Imiglucerase (Gauchers) Agalsidase Alfa (Fabrys),Part TwoAdvanced in Carbohydrate-based Vaccine 糖疫苗研究进展,由于糖基化是生命过程中普遍存在的现象，而承载重要生物学功能的糖缀合物之糖链在病理过程中的异常和高表达以及异种生物糖链的特殊性，使糖类化合物作为抗原决定簇而引起特异性免疫反应，已为实验所证实。基于此的糖类疫苗研究在近几年来取得了突破性的结果，已有针对新生儿、幼儿肺炎和脑膜炎的Hib疫苗上市，有针对疟疾、肿瘤、艾滋病和多种真菌、细菌和原生物感染
19、的糖类疫苗处于不同的研究阶段，显示出了诱人的前景。,为什么糖类化合物可以作为疫苗分子？,特异性的抗原决定簇的存在,Immunodominant epitopes,糖疫苗形成球状的质脂体,epitopes,linker,carries,Chemical & Engineering News, August 9, 2004 Volume 82, Number 32, pp. 31-35,糖类疫苗的研究已取得重要进展，引起广泛关注！,糖类疫苗的研究已取得重要进展，引起广泛关注！,肿瘤相关糖抗原 TACA,疾病相关糖抗原的存在是研制糖类疫苗的基础,在病理过程中，细胞表面的糖缀合物之糖链的异常和高表达以
20、及异种生物糖链的特异性和高表达，使利用糖类化合物作为抗原决定簇而引起特异性免疫反应，研制糖类疫苗成为可能.,肿瘤细胞表面糖链的异常表达,肿瘤细胞表面部分糖抗原结构,已鉴定结构的血吸虫糖抗原结构(I),寄生虫的糖链结构与人体细胞表面糖链结构存在很大的差异！,已鉴定结构的血吸虫糖抗原结构(II),糖类疫苗的研究进展,1、Capsular polysaccharide protein conjugate-based vaccines /Bacterial capsular polysaccharide vaccines 细菌荚膜多糖疫苗,Haemophilus Influenzae Type B (
21、Hib)polysaccharide Hib+ conjugated to different protein carries,致病原体的外壳：弱免疫原性的多糖，逃避宿主免疫监控,基于这种多糖结构的疫苗：感染性疾病控制,已上市的四种Hib疫苗概况,中国化学会第四届有机化学学术会议,Science, 305, 522 (2004),HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPE B,A synthetic polyribosylribitol phosphate,Hib Vaccine：Quimi-Hib 、Theratope Prevent pneumonia and meningit
22、is,2. Parasite Vaccines 寄生虫疫苗,Malaria: 全球上亿人患病；引发脑和肾损伤，直至死亡；,Malaria Vaccines 疟疾疫苗,疟疾疫苗糖抗原的合成：,KLH-Glycan,Synthetic Schistosomiasis Vaccines 血吸虫病疫苗,Synthetic Leishmaniasis Vaccines 利士曼病(黑热病)疫苗,3. HIV gp120 Vaccine HIV 糖疫苗,Hiv gp120 蛋白糖链的合成(I),Hiv gp120 蛋白糖链的合成(II),4. Cancer Vaccine 肿瘤糖疫苗,Danisefskys
23、 group,多抗原缀合疫苗 (Globo H, STn, Tn, Lewis Y, TF),Incomplete immune responses免疫不完全的问题,The synthetic Globo H Vaccine,Chi-Huey Wongs Group, Optimer Pharmaceuticals,The synthetic glycopeptide Vaccine,多抗原缀合疫苗 (一个糖抗原STn, 三个肽抗原表位 ),Dziadek &Kunz, Chem. Record, 2004, 3, 308-321,合成和优化糖疫苗,理想的合成糖疫苗的构成,包含数个糖抗原和数个T-细胞免疫表位，适于制备抗肿瘤、细菌和寄生虫疫苗,结束语, 糖结构的多样性与其活性的多样性是一致的；, 糖类化合物的合成仍将困扰糖化学家;, 糖结构分析技术和方法学的进步是发展的前提和基础;, 糖类药物的研究作为药物化学的一部分将日益受到重视！,小分子病毒抑制剂(传染性流感、HIV病毒等)及糖疫苗寡糖、多糖的抗肿瘤转移药物合成寡糖缀合物的抗感染、抗肿瘤疫苗,-糖基化修饰（抗生素、蛋白）,-糖类化合物在药物转运、寻靶方面的应用,寻找糖类药物的药用价值，获益：糖化学/药物科学 了解生命过程,
