1、拨开迷雾见本质 正确解读他汀稳定/逆转斑块研究,2,颈动脉内膜厚度 (cIMT) B超,血管内超声(IVUS),颈总动脉壁,核磁共振成像(MRI),斑块研究评估手段多样,定量冠脉造影,他汀稳定/逆转斑块研究众多,面对多种评估手段和不同研究结果，如何拨开迷雾，正确理解他汀稳定/逆转斑块研究？,在某个高度之上，就没有风雨云层。 提升高度，冲破迷雾，那里的天空永远是碧蓝的。,提升高度，冲破迷雾正确评估斑块研究，我们需要什么高度？,是否RCT？是否有临床适用性？是否有一致的硬终点证据？,研究的干预措施影响结果的可信性,有无对照；治疗分配是否随机？随机化方法是否正确；两组基线是否一致(可比性)是否双盲？
2、是否交待全部研究结果？随访的完整性，有无干扰和污染？,系统综述/Meta-分析有明确结论的RCT 如：可信限范围不包含临床意义的临界值未得到明确结论的RCT如：点估计值提示有临床意义，但可信限范围包含了临界值队列研究病例对照研究横断面研究病例报告,RCT保证了研究的科学性，对指导临床更有价值,证据的强度等级,同是斑块评估研究，REVERSAL vs. ASTEROID：谁更有价值？,P=0.02,普伐他汀 40 mg,阿托伐他汀 80 mg,阿托伐他汀80mg阻断了斑块进展,主要终点：总斑块体积变化百分比(TAV),*与基线值相比p0.001,瑞舒伐他汀40mg逆转了斑块进展,主要终点：斑块体
3、积百分比的变化(PAV),JAMA. 2004;291:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,与 RCT 的REVERSAL相比，非 RCT 的 ASTEROID 果真能更强逆转斑块吗？,JAMA. 2004;291:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,0.2,-0.8,IVUS评估的斑块体积百分比（PAV）变化,同是瑞舒伐他汀40mg，在随机对照的 METEOR 研究中未能逆转斑块,12个颈动脉节点的CIMT变化（mm）,P=0.001,JAMA. 2007;297:1344-1353,P=0.32斑块未逆
4、转,ASTEROID：非RCT的自身对照影响了其结果的可信性,ASTEROID研究未设置对照组，因此没有办法排除可能的混杂因素斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、还是其他因素的影响、还是瑞舒伐他汀+其他因素？,“随访时间” 也可能影响研究结果,JAMA. 2004;291:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,REVERSAL研究中阿托伐他汀治疗18个月，而ASTEROID研究中瑞舒伐他汀治疗24个月。治疗时间的长短可能是导致结果存在差异的重要原因 。,正确评估斑块研究，我们需要什么高度？,是否RCT？是否有临床适用性？是否有一致的硬终点证据？,是否有临
5、床适用性,结果能否用于临床病人研究人群与临床病人越接近，应用结果的把握就越大治疗的利与弊 治疗作用； 不良事件； 费用,阿托伐他汀：多种人群、多项研究一致稳定/逆转斑块,GAINESTABLISH,REVERSAL,ASAP,ARBITER,ASTEROID,METEOR,并非一致逆转,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,获得相似疗效，瑞舒伐他汀剂量超过了中国人群适用范围,阿托伐他汀有20-80mg剂量范围的研究证据，均可适用于临床。,在相似人群中， ASTEROID因不良反应中断治疗的比例更高,JAMA. 2004;291:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,
6、如果两个研究能直接比较，考虑到阿托伐他汀组因不良反应的中断治疗率明显低于瑞舒伐他汀组，那么说明阿托伐他汀的安全性远优于瑞舒伐他汀？,ASTEROID：瑞舒伐他汀治疗组因不良反应的中断治疗率为12.2%,REVERSAL：阿托伐他汀治疗组因不良反应的中断治疗率为6.4%,正确评估斑块研究，我们需要什么高度？,是否RCT？是否有临床适用性？是否有一致的硬终点证据？,斑块终点是评估AS风险的重要“替代终点”,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;34
7、0:115-126.,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,平滑肌细胞,CRP,事件,单核细胞,斑块,Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,使用替代指标可能潜存误区,替代终点有时不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。,使用替代终点失败的案例：Torcetrapib,Torcetrapib使HDL-C显著51-72%,X,未能逆转CIMT和IVUS检测的冠脉斑块体积,X,未降反升25%,1. Ni
8、ssen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16.2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;3563. AHA/ACC 2007年会4 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,HDL-C,CIMT,心血管事件,ENHANCE：辛伐他汀加依折麦布使LDL-C显著降低，但未能影响CIMT,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,斑块终点用于临床研究可提供有价值的信息，但指导临床还需慎重对待,Altho
9、ugh information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.,Fleming, T.
10、R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613,Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。,指导临床，斑块终点应与临床终点相结合,影响指南制定及更新的他汀临床终点研究,阿托伐他汀的六项研究影响了指南的更新,25,阿托伐
11、他汀的斑块研究进一步支持了终点研究证据,与普伐他汀相比，降低了死亡和CV事件,与安慰剂相比，降低了2型糖尿病患者的CV事件和卒中,与常规治疗相比，降低了非致死性MI和CV终点事件,Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Niss
12、en SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.Okazaki S et al. Circulation. 2004;110:1061-1068.,与安慰剂相比，降低ACS患者再发缺血事件，包括卒中,与阿托伐他汀10mg相比，阿托伐他汀80mg降低了死亡率和主要CV事件,与安慰剂相比，降低了MI，致死性CHD和非致死性卒中,阿托伐他汀组cIMT 显示逆转，普伐他汀组未逆转,阿托伐他汀治疗逆转了 cIMT ，而辛伐他汀组病变仍在进展,阿托伐他汀阻断了动脉粥样硬化进展，普伐他汀组进展仍在继续 (IVUS),与常规治疗相比，阿托伐他汀治疗减少ACS患者的斑块16 周体积(
13、IVUS),Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.Taylor AJ et al. Circulation. 2002;106:2055-2060.,与辛伐他汀20-40mg相比，阿托伐他汀80mg降低了非致死性MI，主要CV事件和任意CHD事件,IVUS评估结果虽然无显著差异，但结果依然提示与常规治疗相比，阿托伐他汀使斑块体积增长更小,16周,6 个月,1 年,1.5 年,2 年,3 年,4年,5年,总结,正确理解他汀稳定/逆转斑块研究的价值，应从三方面考虑：是否RCT研究是否有临床适用性：包括所用药物剂量、安全性等是否有一致的硬终点证据阿托伐他汀的斑块研究一致证实稳定/逆转斑块，进一步支持了其众多临床终点研究的结果，与终点证据一起指导临床更有价值,
