1、从胰岛素百年进化史谈胰岛素应用 河南省人民医院 任琢琢,1、回顾1个故事2、记2张图表3、了解3代胰岛素4、掌握4种应用时机,目 录,1889，欧洲闵可夫斯基和冯德林切除胰腺的小狗三多一少、血糖升高,1901，美国奥培胰腺切片DM胰岛细胞减少,1922，加拿大多伦多纯化动物胰岛素,历史上首位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘。1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿。1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失。生存到27岁。,Leonard Thompson,Ted Ryder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素
2、治疗后,BACK,1代: 动物胰岛素,（分离、蒸馏、纯化）,7,S,S,A链,B链,人胰岛素的结构,8,胰岛素的分泌,细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动,9,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,11,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖70-110mg/dl, 分泌1u/1h高血糖时: 分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ): 停止分泌成人合成量约48U/日内源胰岛素先进入肝脏（肝脏首过效应）,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期: 内源胰
3、岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P : 5% 在肝脏代谢; C-P半衰期 : 11.1 min; C-P 外周血浓度是 胰岛素的5倍,12,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0min的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰
4、,其峰值位于30min左右，反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,300 30 60 90 120,正常人,120100806040200,时间 (分),血浆胰岛素 (U/ml),葡萄糖20g,2型糖尿病早期即出现胰岛素第一时相分泌障碍，是餐后高血糖的主要原因,1代: 动物胰岛素,2代: 人胰岛素,（1980，生物工程）,（分离、蒸馏、纯化）,短效胰岛素,动物来源的普通胰岛素：正规胰岛素、中性胰岛素、可溶性胰岛素等；重组人胰岛素：诺和灵R（笔芯、特充）、优泌林R（笔芯、特充）、甘舒霖R（笔芯）；动物胰岛素较人
5、胰岛素过敏反应发生率高，使用剂量大，起效慢，作用时间略短。,17,诺和灵R中性可溶性人胰岛素可用于：皮下注射 肌肉注射 静脉点滴无色澄清溶液,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:2-4小时作用持续时间:8小时,药物的效用时间 (小时),0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,短效人胰岛素,短效胰岛素特点,短效胰岛素一般在餐前15-30min皮下注射；原因：在皮下存在一个吸收过程，人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接进入血液循环，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入循环。 与人的生理分泌模式有一定的差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发生低血糖。,中
6、效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素 ）,分类：动物来源的低精蛋白锌胰岛素；重组人胰岛素：诺和灵N（笔芯、特充）、优泌林N（笔芯、特充）、甘舒霖N（笔芯）、万苏林N；,中效人胰岛素,20,起始作用时间:1.5小时最大作用时间:4-12小时作用持续时间:24小时,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵N (NPH)低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液,药物的效用时间 (小时),中效胰岛素特点,致低血糖的风险较短效胰岛素小；一般与短效制剂配合使用，提供胰岛素的日基础用量，可每日早餐前0.51h皮下注射；中效胰岛素还常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给予，以控制夜间血糖和
7、清晨空腹血糖。,长效胰岛素（动物胰岛素）,精蛋白锌胰岛素（动物来源）；是在低精蛋白锌的基础上加大鱼精蛋白的比例，释放更缓慢，作用持续时间更长；早餐前0.51h皮下注射，34h起效,1220h达峰,作用维持2426h。其缺点是吸收不稳定，导致药效亦不稳定。,1代: 动物胰岛素,2代: 人胰岛素,（1980，生物工程）,（提纯、蒸馏、纯化）,3代: 类似物,（1996，基因重组）,门冬胰岛素（诺和锐）速效： 赖脯胰岛素（优泌乐） 谷赖胰岛素（艾倍得）,长效： 甘精胰岛素（来得时、长秀霖） 地特（诺和平）、德谷胰岛素,超短效胰岛素类似物,包括门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐）、谷赖胰岛素；起
8、效1015min，最大作用时间为13h，作用持续35h；和正规胰岛素相比，它更符合胰岛素的生理分泌模式；餐前注射吸收迅速，比人胰岛素快3倍，达峰时间短，能更有效地控制餐后血糖。使用时间灵活，有利于提高病人的依从性，通常与中长效胰岛素合用，需注意的是用药10min内应进食碳水化合物，否则易致低血糖。,速效与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,速效（门冬、赖脯、谷赖）,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et
9、 al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,超长效胰岛素类似物,包括甘精胰岛素（商品名为来得时，长秀霖）和地特胰岛素（商品名为诺和平）。 皮下注射后可24h保持相对恒定浓度，无明显峰值出现。 一般为每日傍晚注射，起效时间1.5h ，作用可平稳保持24h左右，更适合于基础胰岛素治疗，不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少。,甘精胰岛素的作用方式,作用持续时间比较,Lepore M et al. Diabetes.2000,49:2142-2148.,预混胰岛素（短效/速效和中效胰岛素的混合物）,
10、诺和灵30R：含30%的短效R和70%中效N胰岛素；诺和灵50R：含50%的短效R和50%中效N胰岛素；优泌林70/30：含70%中效N和30%短效R胰岛素；诺和锐30、诺和锐50：含超短效的门冬胰岛素和与精蛋白结合的结晶门冬胰岛素的双相混合物。优泌乐 25：含有25%赖脯胰岛素（超短效胰岛素类似物）和75%精蛋白锌赖脯胰岛素（ NPL ，中效胰岛素类似物的混悬预混剂优泌乐50 甘舒霖30R,预混人胰岛素 50R,32,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:2-8小时作用持续时间:24小时,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵50R双时相低精蛋白锌人胰岛素
11、只用于皮下注射白色混悬液,药物的效用时间 (小时),预混胰岛素特点,制剂中的短效成分起效迅速，可以较好地控制餐后血糖；中效成分缓慢持续释放，主要起替代基础胰岛素分泌作用；每日早、晚餐前半小时皮下注射；其缺点是预混方案有限，难以满足特殊的混合要求。,1、回顾1个故事2、记2张图表3、了解3代胰岛素4、掌握4种应用时机,作用持续时间比较,Lepore M et al. Diabetes.2000,49:2142-2148.,1、回顾1个故事2、记2张图表3、了解3代胰岛素4、掌握4种应用时机,1代: 动物胰岛素,2代: 人胰岛素,（1980，生物工程）,（提纯、蒸馏、纯化）,3代: 类似物,（19
12、96，基因重组）,门冬胰岛素（诺和锐）速效： 赖脯胰岛素（优泌乐） 谷赖胰岛素,长效： 甘精胰岛素（来得时、长秀霖） 地特（诺和平）、德谷胰岛素,1、回顾1个故事2、记2张图表3、了解3代胰岛素4、掌握4种应用时机,胰岛素使用时机：,1型糖尿病、妊娠糖尿病新诊断糖尿病患者，与1型鉴别有困难时；新诊断2型糖尿病，如有明显高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒，首选胰岛素；2型糖尿病，在生活方式和OAD联合治疗基础上，血糖仍未达标，可开始口服降糖药和胰岛素联合,2型糖尿病的治疗流程,空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础,时间(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血
13、浆葡萄糖(mg/dL),2糖尿病人 （未治疗）,正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础,2糖尿病人 （来得时治疗后）,甘精胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”,重新恢复口服药治疗指征：,空腹及餐后血糖达满意控制水平；全日胰岛素总量已减少到30u以下；空腹血浆C肽0.4nmol/L；餐后C肽0.8-1.0nmol/L；因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗，应激已消除；,糖尿病综合防治,超越以葡萄糖为中心的观念，建立全面防治心血管病危险因素的战略思想,谢谢!,
