1、重视非PCI冠心病患者的他汀治疗,李建平 北京大学第一医院,尽管PCI广泛用于冠心病治疗，仍有很多冠心病患者无法接受PCI,病变严重或弥漫，无法手术存在手术禁忌症顽固性心绞痛冠心病晚期患者病人拒绝PCI,他汀在非PCI冠心病患者中发挥重要作用,他汀治疗有助于控制缺血症状,他汀治疗有助于改善远期预后,心肌缺血症状：困扰非PCI冠心病患者的常见问题,PCI可以帮助CHD患者解除心绞痛和活动受限等心肌缺血症状,非PCI CHD患者虽然有多种抗心肌缺血药物帮助缓解症状，但依然经常受到心绞痛等缺血症状困扰,早期随机对照研究，评估短期强化阿托伐他汀治疗能否缓解非PCI冠心病患者心肌缺血症状,Am J Me
2、d. 2003;114:445453,入选患者（n=60）,非PCI CHD患者,常规治疗组(LDL-C116mg/dl),强化治疗组(阿托伐他汀20mg/日为起始剂量，滴定至LDL-C77mg/dl，最大可用至80mg/日),开放、随机、对照研究,12周,评估多巴酚丁胺超声心动图测得的心肌缺血、血管功能（肱动脉反应）、动粥负担（CIMT）和问卷测得的症状状态,短期阿托伐他汀强化治疗显著减少非PCI CHD患者平均心肌缺血节段数目,平均心肌缺血节段数目*,P=0.04,Am J Med. 2003;114:445453,*多巴酚丁胺诱导的超声心动图测得的心肌缺血节段,短期阿托伐他汀强化治疗使患
3、者自述的体力活动受限得到显著改善,体力活动受限问卷得分*,P=0.03,* 分值在0100之间，分值越高代表功能水平越高,Am J Med. 2003;114:445453,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,2010最新DUAAL研究再次以严谨的对照设计评估强化阿托伐他汀治疗对心肌缺血的影响,入选患者：稳定型心绞痛N=331,主要终点：治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数,10,5,0,5.0,0.0,0.0,缺血性事件次数(中位数, 25-75%百分位),*,*,*P0.0
4、01，与基线相比,基线,18周,26周,DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果)：阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血事件次数,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,5,平均缺血事件次数,总缺血持续时间,缺血事件消失患者比例,75%,66%,50%,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果),加用阿托伐他汀更好地改善患者生活质量,平均每周心绞痛发作次数
5、,0,2,3,4,5,6,1,4.6,1.6,1.2,*,*,基线,18周,26周,*P0.001，与基线相比,DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）：阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,2010年SFDA批准立普妥可直接用于冠心病患者以降低心绞痛风险,降低心绞痛风险,冠心病患者心肌缺血发作的主要机制：动脉粥样硬化基础上的冠脉痉挛收缩,European Heart Journal (1997) 18, 1853-1859Circulation 1986; 73
6、: 865-76.,正常血管，运动后和服用硝酸甘油后，管腔容积增大狭窄血管，运动后管腔容积缩小，服用硝酸甘油后，管腔容积得到恢复,12名典型心绞痛患者，心导管过程中进行仰卧位踏车试验，运动达最大负荷后给予舌下含服硝酸甘油，进行双源冠脉冠脉造影评估血管反应,这提示冠脉狭窄基础上的血管收缩是心绞痛患者活动过程中出血心肌缺血的重要机制。,175,150,125,100,75,管腔容积变化百分比(%),50,静息,运动2 min,最大运动量,硝酸甘油舌下含服,阿托伐他汀抗心肌缺血：与多效性作用有关,如此快速的获益似乎不是依赖于动脉狭窄的良性重建，同时与 LDL-C 的降低程度也无关,European
7、Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,已知他汀能够降低血管炎症和氧化应激，改善内皮功能。这些作用可能有助于调整冠脉血流，因为冠脉血流异常会引起短暂性心肌缺血。,早期随机对照研究中，短期阿托伐他汀治疗改善心肌缺血与其改善内皮功能有关,阿托伐他汀使血流介导的血管舒张得到显著改善,P=0.004,血流介导的血管舒张百分比*,* 正常为7%,Am J Med. 2003;114:445453,DUAAL证实：阿托伐他汀抗缺血作用与抗炎作用有关,阿托伐他汀减少TMI与CRP降低正相关,European Heart Journal Adva
8、nce Access published May 21, 2010,TMI发作次数自基线改变,Hs-CRP 水平自基线改变(mg/L),Fichtlscherer S. et al. Circulation 2000;102;1000,r=-0.46P=0.001,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,CRP水平（mg/dL）,乙酰胆碱诱导的前臂血流（AUC）,男性 (N=60)：稳定性心绞痛 (N=26)ACS发作5天内的患者(N=34),CRP水平增高可抑制血管舒张，降低血流量,他汀多种多效性作用的获益，是改善内皮功能和降低炎症反应的共同结果。,Vascular Health
9、 and Risk Management 2007:3(5);567-577,综上所述：他汀改善心肌缺血，抗炎症和改善内皮功能可能同时参与,他汀在非PCI冠心病患者中发挥重要作用,他汀治疗有助于控制缺血症状,他汀治疗有助于改善远期预后,他汀改善冠心病患者远期预后已是不争的事实,美国Cleveland Clinic中心心脏病学专家,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,现有证据支持冠心病患者他汀治疗要早、严、长,早,严,长,MIRACL,PROVE ITTNTIDEAL,PROVE ITTNTIDEAL,冠心病患者强化他汀治疗已
10、成潮流,多项研究一致证实：强化他汀 vs. 标准他汀更多获益,2006荟萃分析：入选CHD或ACS至少1000例以上病例，评估强化他汀 vs. 标准他汀治疗的研究共4项，患者数27,548,国内外指南一致推荐冠心病患者应强化他汀治疗,中国成人血脂异常防治指南(2007)中国稳定性心绞痛防治指南(2007)中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010）不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南（2007）NCEP ATPIIIACC/AHASTE和NSTE的MI患者执行概要(2008)ACC/AHA冠心病二级预防指南（2006）欧洲稳定性心绞痛防治指南（2006）,J Am C
11、oll Cardiol 2006;48:43845,风险降低,高剂量更好,高剂量更差,非PCI冠心病患者强化他汀治疗究竟要多“早”？,The sooner，the better！,ACS患者常常有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A. 箭头所指为管腔）；IVUS 在（B）和（ C）又发现2个破裂斑块。,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.,ACS患者需要尽早强化他汀治疗，以“冷却斑块”,ACS患者30天死亡率、心梗复发或心绞痛加重的发生率高ACS患者常常有多个不稳定斑块，斑块不稳定
12、状态会持续较长时间,ACS患者需要尽早他汀治疗，以稳定、逆转斑块，降低心血管事件和死亡风险,MIRACL: ACS后3天启动阿托伐他汀80mg治疗显著降低近期缺血事件再发率,P=.048,安慰剂n=1548,随机后时间（周）,累积发生率 (%),阿托伐他汀(80 mg) n=1538,Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.,*主要终点：死亡、非致死性AMI，心脏骤停复苏，需紧急主要治疗的再发症状性心肌缺血,主要终点发生率*,曲线在1个月就分离,16%,2010最新证据：非PCI NSTE-MI患者入院后1天内开始强化他汀治疗显著改善远期预后,C
13、urrent Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 6, 2010, 12771284,随机、对照、开放、盲终点研究NSTE-MI患者，冠脉造影证实为严重或复杂CHD，无法行PCI，n=290入院后随机给予阿托伐他汀80mg或常规治疗，开始治疗时间平均为发病后23.6小时随访12个月，主要终点：心血管死亡，非致死性MI，阻塞性卒中,44%,0.0,0.1,0.2,P=0.027,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,330,300,360,420,390,时间（天）,0.4,0.3,死主要心血管事件 (%),阿托伐他汀8
14、0mg,常规治疗,指南强调：心梗患者要于出院前尽早给予较大剂量他汀治疗,中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010）,除调脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此，所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平(I,A)。,中国UA和NSTE-MI诊断与治疗指南（2007）,目前已有较多的证据显示，在ACS 早期给予他汀类药物，可以改善预后，降低终点事件，这可能和他汀类药物抗炎症及稳定斑块作用有关。因此ACS 患者应在24h 内检查血脂，在出院前尽早给予较大剂量他汀类药物。,非PCI冠心病患者强化他汀治疗究竟要多“长
15、”？,The longer，the better！,至少2年,P=.005,PROVE IT：阿托伐他汀80mg强化治疗2年，显著降低ACS患者心血管事件,Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.,主要复合终点发生情况 (死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中),随访（月）,普伐他汀 (40 mg)n=2063,阿托伐他汀 (80 mg)n=2099,死亡和主要心血管事件 (%),16%,由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，因此，对于绝大多数ACS患者，这种强化他汀治疗应该考虑在事件发生后坚持2年。即使不使用最高剂量(阿托伐他
16、汀80mg/日)，阿托伐他汀40mg/日也已经是一种较强的强化治疗,Am Heart J. 2005;149:377-380,Schwartz GG：强化他汀治疗应该在事件发生后坚持2年,Schwartz GGMIRACL主要研究者,指南强调：ACS患者出院后要坚持强化他汀治疗,中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010）,STEMI患者出院后应坚持使用他汀类药物，将低密度脂蛋白胆固醇控制在2.60mmol/L(100mg/dl)，并可考虑达到更低的目标值LDL-C2.08mmol/L(80mg/dl) 。达标后不可停药，也不宜盲目减小剂量。,中国UA和NSTE-MI诊断与治疗指南（
17、2007）,ACS 患者包括血管重建治疗的患者，出院后应坚持口服他汀类降脂药物和控制饮食，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值2.59mmol/L（l00mg/dl），高危患者可将LDL-C 降至2.07 mmol/L（80mg/dl）以下（证据水平A）。,总结：非PCI冠心病患者应重视他汀治疗,众多证据证实，他汀用于非PCI 冠心病患者在改善远期预后的同时，还可以控制心肌缺血症状非PCI冠心病患者使用他汀要早、严、长阿托伐他汀控制冠心病患者缺血症状、改善远期预后证据丰富,非PCI 冠心病患者他汀早、严、长序贯治疗推荐,ACS患者入院立即启动他汀阿托伐他汀80mg（一次）,维持强化他汀治疗直
18、至出院阿托伐他汀80mg/日,出院带药前1个月：阿托伐他汀40mg/日之后：阿托伐他汀20mg/日至少2年,备用,基线特征-三组患者基线相当,311例有稳定型心绞痛患者：氨氯地平组(103例); 阿托伐他汀组(104例);氨氯地平+阿托伐他汀组(104例)。,John E. Deanfield, et al. Eur Heart J. May 21, 2010,26周时患者的血脂和血压变化,阿托伐他汀组及联合用药组较氨氯地平组更显著降低TC,LDL-C,TG(P0.001)；三组血压变化没有统计学差异(P=0.42),John E. Deanfield, et al. Eur Heart J. May 21, 2010,自基线到治疗26周的LDL-C变化(mmol/L),-3,-2,-1,0,氨氯地平组,阿托伐他汀组,两药合用组,自基线到治疗26周的SBP变化(mmHg),-10,-7.5,-2.5,0,氨氯地平组,阿托伐他汀组,两药合用组,-5,*,*,*P0.001，与氨氯地平组比,各组研究前及研究过程用药,患者在研究前及研究过程中的抗高血压与抗心绞痛药物的应用变化非常小,John E. Deanfield, et al. Eur Heart J. May 21, 2010,
