1、任务五 大容量注射剂生产技术,一、概述,定义 通常称为输液(intravenous infusion)，是指由静脉滴注输入体内的大体积注射液，注射量从100 ml至数千ml。,1、种类（1）电解质输液（2）营养输液（3）胶体输液（4）治疗性输液,2、质量要求1、无菌2、无热原3、澄明度4、等渗、偏等渗5、不加抑菌剂,二、输液的容器和包装材料,输液的容器有玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋三种。玻璃瓶要求瓶口内径符合要求，光滑圆整，大小合适。塑料瓶为聚丙烯材质，可以用热压灭菌塑料袋现用非PVC制成的双阀易折盖系统。,(1)配液 必须用新鲜注射用水（12 h以内）；配制方法多采用浓配法，0.10.5%的活性炭
2、吸附热原、杂质及色素。,三、输液的生产工艺,(2)滤过 加压三级滤过装置，即砂滤棒-垂熔玻璃滤球-微孔滤膜；末端滤过也可采用双层微孔滤膜，第一层孔径3 m，第二层孔径0.8 m；微孔滤膜后加上超滤，不仅除去尘粒、细菌，而且除去热原，提高了输液的质量。,(3)灌封（A级）：灌装加橡胶塞轧铝盖或灌装组合盖熔封 药液灌注加膜盖橡胶塞轧铝盖 (4)灭菌 从配液到灭菌不超过4 h灭菌采用热压灭菌预热时间2030 min灭菌温度维持30 min,四、 质量控制与稳定性评价对澄明度、热原、无菌的检查更为严格。药典规定大输液需检测不溶性微粒（10um,20粒/ml; 25um,2粒/ml)无菌除与小体积注射剂
3、相同外，注重灭菌的工艺过程，经过验证的工艺参数（温度、时间、饱和蒸汽压、Fo值及其它关键参数）均应达到要求。,任务六 注射用无菌粉末生产技术,一、概述,注射用无菌粉末系用无菌操作技术法将经过无菌精制的药物分（灌）装于无菌容器中，临用前再用灭菌的注射用溶媒溶解或混悬而制成的剂型，简称粉针。凡遇水、热不稳定的药物均需制成粉针。,注射用无菌粉末分为两大类：注射用冷冻干燥产品系将药物配制成无菌水溶液，经冷冻干燥法制得的粉末密封后得到的产品；注射用无菌分装产品系采用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的无菌原料药直接分装密封后得到的产品。,二、注射用冷冻干燥产品（一）冷冻干燥的特点与原理 1特点可避免药品因高
4、热而分解变质所得产品质地疏松,加水后迅速溶解恢复药液原有的特性含水量低,一般在1%3%范围内, 同时干燥在真空中进行,故不易氧化,有利于产品长期贮存；产品中的微粒物质比直接分装生产者少；产品剂量准确,外观优良。,冷冻干燥产品不足之处溶剂不能随意选择；有时某些产品重新溶解时出现浑浊需特殊设备，成本较高,2冷冻干燥原理,（一）冷冻干燥流程及工艺1.流程,（3）再干燥 0、25保温干燥一段时间后，结束。（4）密封 3问题及解决办法（1）含水量偏高 装量厚度、真空度不够、热量供给不足、冷凝器温度偏高等（2）喷瓶 必须控制预冻温度在低共熔点以下-10-20,同时加热升华的温度不要超过低共熔点。（3）产品
5、外形不饱满或萎缩成团粒 从配制处方和冻干工艺两方面考虑，支架剂可改善产品外观。,三、注射用无菌分装产品 1流程（无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制备）原辅料 分装 密封 质量检查 贴签 产品 安瓿或小瓶 胶塞及铝盖2工艺（1）容器处理 西林小瓶、胶塞、铝盖 180，1h（2）分装 高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行,（3）灭菌和异物检查 耐热的品种，可进行补充灭菌；不耐热的品种，必须严格无菌操作。（4）印字包装 3影响因素 (1)装量差异 先测定无菌粉末的临界相对湿度，晶形、粒度、堆密度流动性 (2)澄明度 由于未经配液及过滤，有纤毛、小点等(3)无菌度 污染微生物，不易检查出来，危险性更大四、质
6、量控制与稳定性评价 储存过程中可能吸潮变质天然橡胶塞的透气性所致。,任务七 眼用制剂的生产技术,一、概述,眼用液体制剂是指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。按其用法分为滴眼剂、洗眼剂和眼用注射剂三类,23,(1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)渗透压(适应相当于0.61.5%氯化钠)； (3)无菌； (4)可见异物 (混悬剂颗粒细度检查，15m以下不得少于90%，50 m的不得超过10)； (5)粘度(合适4.0-5.0cpas)； (6)稳定性。,滴眼剂的质量要求,24,二、滴眼剂的处方,（一）pH值调节剂 正常眼可耐受pH值为5.09.0。1磷酸盐缓冲液 按不
7、同比例配合。2硼酸盐缓冲液 先配成1.24%的硼酸溶液及1%硼砂溶液、再按不同量配合可得pH6.79.1。（二）等渗调节剂眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠溶液。等渗调节剂，如氯化钠、硼酸等。,25,有机汞类 硝酸苯汞。季铵盐类 苯扎溴铵等，pH小于5时作用减弱，与阴离子化合物反应失效。醇类 三氯叔丁醇，适于弱酸溶液，常用浓度0.35%0.5%。苯乙醇常用浓度为0.5%。酯类 羟苯酯类（亦称尼泊金类），适于弱酸溶液。酸类 山梨酸，对真菌有较好的抑菌力。,专题四 眼用液体制剂技术,（三）抑菌剂,一般滴眼剂（即用于无眼外伤的滴眼剂）应不得有铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等致病
8、菌,26,（四）增稠剂黏度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，减少刺激，增加药效。适宜黏度在4.05.0cPas。常用的稠剂：甲基纤维素、聚乙烯醇及聚维酮等。（五）稳定剂、增溶剂与助溶剂眼用的一些药物不稳定，需加抗氧剂和金属螯合剂。溶解度小的药物需加增溶剂或助溶剂。,专题四 眼用液体制剂技术,27,1.容器及附件处理； 2.配制与过滤； 3.无菌灌装(减压灌装)； 4.质检； 5.印字包装。,三、滴眼剂的生产技术,遵循注射剂生产要求。不耐热药物，采用无菌操作法。用于眼部手术或眼外伤的制剂，应制成单剂量包装如安瓿剂，并按安瓿生产工艺进行。洗眼液用输液瓶包装，按输液工艺处理。,小结,大容量注射剂：含义：50ml，静脉滴注种类：电解质类、营养类、胶体类、含药输液包装容器：玻璃瓶、塑料瓶、非PVC软袋生产工艺：灌封（A级）：灌装加橡胶塞轧铝盖或灌装组合盖熔封 注射用无菌粉末（粉针剂）含义：无菌粉末或块状物+灭菌注射用水类型：分装粉针：无菌粉末精制分装（无菌操作法）加塞轧铝盖 冻干粉针：无菌药液灌装冷冻干燥加塞轧铝盖,
