1、药物相互作用引起的药物不良反应病例分析,案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒,患者 ，男，72 岁，4 年前诊断为“扩张型心肌病、左心室附壁血栓、心律失常”，开始服用地高辛 0. 125mg bid，未监测血药浓度; 同时服用雷米普利 1. 25 mg qd、氯沙坦钾 25 mg qd、阿司匹林 100 mg qd、螺内酯20 mg qd、呋塞米 20 mg qd。近 1 个月，患者出现喘憋伴双下肢水肿、恶心、厌食、饮水呛咳、视物发黄，体重减轻约 15 kg。偶有发作性黑曚，晕倒，呼之不应，持续 3 5 s 后自行恢复。目前患者地高辛服用剂量为0. 125 mg qd。 入 院 查 地 高 辛
2、 血 药 浓 度 4.0ngm L 1。考虑为地高辛中毒，停用地高辛，予以补液等对症治疗，复查地高辛血药浓度 1. 2 ngm L 1，患者病情明显好转，无喘憋、恶心、厌食等。,它们5个在这个老人体内与地高辛发生了什么？,药物相互作用,药剂学的相互作用药代动力学的相互作用药效学的相互作用,指某些药物（A）影响另一些药物（B）的吸收、分布、代谢、排泄，引起B在其作用靶部位的浓度改变，从而影响药效。,案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒,原因分析：以地高辛为主角【药代动力学】：关键点：一种药物引起另一种药物靶部位浓度变化。地高辛为由毛花洋地黄提纯制得的强心苷，其特点是排泄较快而蓄积性较小，临床使用
3、比洋地黄毒苷安全。吸收：口服主要经小肠上部吸收，吸收不完全，也不规则，口服吸收率约75%。分布：吸收后广泛分布到各组织，总体组织分布以肾、心为高，（但骨骼肌容量大，人体内约50的地高辛与骨骼肌结合），而老年人肌肉组织较少，使得地高辛与骨骼肌结合减少，容易导致其血药浓度增高。代谢与排泄：地高辛在体内转化代谢很少，主要以原形由肾排除，尿中排出量为用量的50%70%。,案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒,【药代动力学】：关键点：一种药物引起另一种药物靶部位浓度变化。地高辛说明书表明：血管紧张素转换酶抑制（雷米普利）及其受体拮抗剂可使地高辛血药浓度增高。阿司匹林肠溶片与地高辛合用：会减少肾对地高辛的
4、清除而增加地高辛的血浆浓度文献表明：地高辛与螺内酯联用时，螺内酯可抑制肾小管对地高辛的清除，导致地高辛血药浓度增加23 倍! 地高辛与螺内酯联用时，地高辛用量应减半；与呋 噻 米长期合用，可引起低血钾 、低血镁 和 地 髙 辛 肾 排 泄 减 少 ， 使 地 髙 辛的 疗 效 和 毒性 均 增 强 。,二、药效学的相互作用,药物（A）与药物（B）作用于同一受体或不同受体（某些药可改变组织或受体对另一些药的敏感性，改变体液、电解质平衡），导致B的药理效应发生了改变，但血药浓度无明显改变。,案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒,【药效学改变】：关键点：血药浓度不变，药物效果改变地高辛与呋塞米联用时
5、，由于在低血钾状态下，心肌对地高辛敏感性增强，因此常规剂量的地高辛也易发生中毒，导致患者心律失常等。血钾低至 23 mmol L-1时，肾小管排出地高辛的功能几乎完全受阻，使得地高辛肾清除率减低，半衰期延长，故利尿剂与地高辛合用时，应注意及时补钾。,总结：地高辛与雷米普利、阿司匹林、螺内酯、呋塞米发生了药代动力学作用；同时与呋塞米可能发生药效学作用。所以在老年人使用地高辛时，尤其是70岁以上老人和联合用药时应特别注意监测地高辛血药浓度及电解质浓度，注意观察地高辛中毒早期表现。,THANKS!,联合应用雷米普利、氯沙坦钾是否安全？,1、采用雷米普利联合氯沙坦钾对原发性高血压进行治疗能够获得显著疗
6、效,且治疗过程中患者不良反应发生率低,症状较轻,因此具备安全性与可行性。12、雷米普利和氯沙坦钾对心肌缺血-再灌注损伤的心肌均具有保护作用,但联用并无更优作用2,参考文献：1纪丹参.米普利联合氯沙坦钾治疗原发性高血压的临床疗效分析J.中国医药指南,2014.12(8):1252陈群.雷米普利和氯沙坦钾对小鼠心肌缺血-再灌注损伤的心肌保护作用比较J.中国现代医生，2012.,地高辛不良反应,（1）常见的反应包括：出现新的心律失常、胃纳不佳或恶心、呕吐、下腹痛、异常的无力软弱（电解质失调）。 （2）洋地黄中毒表现的观察：促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，其次为房室传导阻滞，阵发性或非阵发性交界
7、性心动过速，阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞、心室颤动等；）胃肠道反应：食欲下降、恶心、呕吐和中枢神经系统反应：如视力模糊或“黄视”等在维持量相对少见。,患者不良反应：出现喘憋伴双下肢水肿、恶心、厌食、饮水呛咳、视物发黄，体重减轻约15KG；偶有发作性黑曚，晕倒，呼之不应，持续 35s 后自行恢复!,这个老人果然是地高辛中毒了。,血清治疗窗浓度范围 0.52ng L-1。地高辛治疗安全范围窄，治疗量与中毒量相互重叠，长期使用易发生蓄积中毒。中毒症状一般发生在血药浓度大于2ng L-1 ），正常情况下宜控制在1.5ng L-1以下较为安全。,案例2 华法林联合莫西沙星和阿奇霉素致血尿,患者 ，女
8、，71 岁，因“肺栓塞”服用华法林治疗，剂量调整范围在 1. 5 4. 5 mg qd。服用 8 个月时，因“肺部感染”，加用莫西沙星 0. 4 g qd 及阿奇霉素0. 5 g qd，此时华法林剂量为 1. 5 mg qd。7 d 后，出现血尿。立即停用华法林，2 d 后好转。,案例2 华法林联合莫西沙星和阿奇霉素致血尿,华法林药动学论：华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是3642小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环。华法林
9、几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。,案例2 华法林联合莫西沙星和阿奇霉素致血尿,分析其原因: 阿奇霉素与莫西沙星与华法林合用时，可导致华法林的抗凝效果增强。药动力学改变：华法林是维生素K 的结构类似物，通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶而发挥药理作用，而阿奇霉素作为广谱抗生素，可杀灭肠道内产生维生素 K 的肠道菌群，导致体内维生素 K 摄入量减少，从而使华法林的抗凝效果增强。,结论：,通过对上述 2
10、例 AD 的分析发现，药物相互作用导致的 AD 是联合用药时不容忽视的问题。此时，药师在与医师共同评估患者的病情是否确实需要联合用药治疗的同时，还应充分分析联合用药之间的可能发生的相互作用。如存在可能发生的不良相互作用，应权衡利弊，为患者确定更加合理的药物治疗方案.,如中毒一旦确诊，必须立即停药，并根据具体情况应用下列药物：轻者，口服氯化钾，每次1g，一日3次；若病情紧急，如出现精神失常及严重心律失常，则用1.53g氯化钾，溶于5%葡萄糖500ml中，缓慢静脉滴注；同时也需补充镁盐，可使用硫酸镁或L-天门冬氨酸钾镁。但肾功能不全、高钾血症或重症房室传导阻滞者不宜用钾盐。强心苷引起的房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦性停搏等，可静脉注射阿托品15mg，23小时重复1次。洋地黄苷引起的室性心律失常，以用苯妥英钠效果较好。对紧急病例，一般先静脉滴注250mg，然后再根据病情继续静脉滴注100mg或肌内注射100mg，此后可改口服，每日400mg分次服用。对非紧急病例，仅口服给药即可。利多卡因亦可用于洋地黄苷引起的室性心律失常和心室颤动。用药期间忌用钙注射剂。,
