1、EB病毒感染相关 疾病,EBV概述,EBV是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，1964年由Epstein等首次在非洲儿童的淋巴瘤等组织培养中发现。,EBV主要通过唾液传播，也可经输血途径传播。原发性EBV感染后，病毒在记忆性B淋巴细胞中建立潜伏感染，终身携带病毒。,儿童非肿瘤性EBV感染疾病主要包括:1、传染性单核细胞增多症(IM)2、慢性活动性EBV感染(CAEBV)3、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增 生症(EBV-HLH),一、IM(传染性单核细胞增多症),（一）概念 IM由原发性EBV感染所致，其典型临床“三联征”为发热、扁桃体炎、颈部淋巴结肿大，可合并肝脾肿大、外周血异性淋巴细胞增高。
2、 IM是一种良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现嗜血综合征等严重并发症。,（二）临床特点,国内儿童IM发病高峰年龄为4-6岁。临床特点有：（1）发热：90%-100%的患儿有发热，约1周，重者2 周或更久，幼儿可不明显。（2）咽扁桃体炎：约50%的患儿扁桃体有灰白色 渗出物，25%的患儿上颚有淤点。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累。80%- 95% 的患儿有浅表淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大 最为常见。,（4）脾脏肿大：35%-50%的患儿可伴脾肿大。（5）肝脏肿大：发生率为45%-70%。（6）眼睑水肿：15%-25%的患儿可有眼睑水肿。（7）皮疹：发生率为15%-20%，表现多样，可
3、 为红斑、荨麻疹、斑丘疹或丘疹等。,（二）临床特点,（三）诊断标准,IM的诊断标准,注：VCA:衣壳抗原；NA：核抗原,（四）鉴别诊断：,要注意鉴别巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒及风疹病毒引起的类IM，以及链球菌引起的咽峡炎。根据病原学检查和外周血常规检测可以鉴别。,（五）治疗原则,IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症治疗为主。(1)休息：急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休 息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶等治疗。(2)抗病毒治疗：阿昔洛韦、更昔洛韦等药物 抗病毒治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率
4、。(3)抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素， 但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重 病情。,(4)糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，37 d，一般应用泼尼松，剂量为1mg(kgd)，每日最大剂量不超过60mg。(5)防治脾破裂：限制或避免运动；由于IM脾脏病理改变恢复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善23个月甚至6个月后才能剧烈运动；进行腹部体格检查时动作要轻柔；注意处理便秘；IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。,（五）治疗原则,
5、(六)原发性EBV感染的不典型表现,原发性EBV感染的不典型表现有：(1)无临床表现或仅有类似上呼吸道感染的轻微表现，多见于婴幼儿；(2)临床表现不符合典型IM的临床特征，而以某一脏器受累为主，如间质性肺炎、肝炎及脑炎等。 EBV感染几乎可以累及各个脏器。如果血清学证实为EBV原发感染，临床表现以某一脏器损害为主，并除外其他病原所致，则诊断为相应脏器炎症，如肺炎(间质性)、肝炎或脑炎，抗病毒治疗原则参考IM。,二、CAEBV（慢性活动性EB病毒感染）,(一)概念,原发性EBV感染后病毒进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。在少数无明显免疫缺陷的个体，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克
6、隆性增生，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴有EBV持续感染，主要是潜伏型感染，同时存在裂解感染，主要是顿挫性感染(abortiveinfection)，即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生。临床表现为发热、肝功能异常、脾肿大和淋巴结肿大等IM症状持续存在或退而复现，可发生多脏器损害或问质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。根据克隆性增生的感染细胞类型，CAEBV可分为T细胞型，NK细胞型和B细胞型，其中T细胞型预后更差。,（二）临床特点,CAEBV的临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功
7、能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎等。病程中可出现严重的合并症，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病等。,（三）诊断标准,同时满足下列 I、和条者，可以诊断CAEBV I.IM样症状持续或反复发作3个月以上 IM样症状：发热、淋巴结肿大和肝脾肿大； IM已报道的其他系统并发症：血液系统(如血细胞减少)、 消化道(如出血与溃疡)、肺(如间质性肺炎)、眼(如视网膜炎)、皮肤(如牛痘样水疱及蚊虫过敏)和心血管并发症(包括动脉瘤和心瓣膜病)
8、等,EBV感染及引起组织病理损害的证据，满足下列条件之一(1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgG1:640或抗EA- IgGl:160，VCA-IgA(或)EA-IgA阳性；(2)PBMC中EBV-DNA水平高于1102.5拷贝/ug DNA，或血清、 血浆EBV-DNA阳性；(3)受累组织中EBV-EBERs原位杂交或EBV-LMPI免疫组织化学染 色阳性；(4)Southern杂交在组织或外周血细胞中检测出EBV-DNA,（三）诊断标准,（注：VCA：衣壳抗原；EA：早期抗原；PBMC：外周血单个核细胞； EBERs：EB病毒编码小RNA；LMP1：潜伏膜蛋白1）,同时满足下
9、列 I、和条者，可以诊断CAEBV,（三）诊断标准,排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫 缺陷性疾病所致的上述临床表现,（四）鉴别诊断,由于CAEBV的临床表现是非特异性的，要注意排除自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的临床表现。,（五）治疗原则,针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞(CTL)回输或自体造血干细胞移植(auto-HSCT)暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是CAEBV的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险。,三、EBV-HL
10、H（EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）,HLH是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症为特点的临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应综合征。 HLH分为两种类型：原发性(或遗传性)HLH和继发性HLH。原发性HLH又包括：(1)家族性HLH（FHL)，通常发生在婴幼儿；(2)先天免疫缺陷病相关的HLH，包括x连锁淋巴组织增殖综合征、Chdia-Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。,（一）概念,继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、药物等多种疾病的HLH。 EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，其病
11、理生理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV-HLH的预后较差，病死率超过50。,（一）概念,（二）临床特点,EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、水肿、胸腔积液、腹腔积液、血细胞减少、凝血功能异常及中枢神经系统症状(惊厥、昏迷及脑病等)，严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫叮咬过敏的症状，表现为被蚊虫叮咬后持续数天的发热、皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、眶下肿胀等。,（三）诊断标准,同时满足下列 I 和者
12、，可以诊断EBV-HLH,IHLH诊断标准：依据HLH-2004方案 ，以下8条有5条符合即可诊断HLH （1）发热 （2）脾脏肿大 （3）血细胞减少(周围血三系中至少两系减少)：血红蛋白90 g/L.（4周龄 婴幼儿血红蛋白100 g/L)，血小板100109/L，中性粒细胞1.0109/L； （4）高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯3.0 mmol/L， 纤维蛋白1.5 g/L； （5）骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象，无恶性肿瘤证据； （6）NK细胞活性降低或缺乏； （7）血清铁蛋白500 ug/L； （8）可溶性CD25(即sIL-2R)2400 U/ml(可能因不同的
13、实验室正常值不同),（注：HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；sIL-2R：可溶性白细胞介素-2受体；,（三）诊断标准,IIEBV感染的证据：满足下列2条之一 （1）血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染(参见IM的诊断标准)或活动性感染(参见CAEBV的诊断标准)；（2）分子生物学方法包括PCR、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性，如血清和(或)血浆EBV-DNA阳性，受累组织中EBV-EBERs原位杂交或EBV-LMP1免疫组织化学染色阳性,（注：EBERs：EB病毒编码的小RNA；LMPI：潜伏膜蛋白1）,同时满足下列 I 和者，可以诊断EB
14、V-HLH,（四）鉴别诊断,1原发性HLH：部分原发性HLH也可由EBV诱发，通过临床表现和常规实验室检查很难区分原发性HLH和继发性EBV-HLH。原发性HLH通常在婴幼儿时期发病，但成人期发病最终被诊断为原发性HLH的病例也不少见。有家族史和基因筛查阳性可鉴别。 2淋巴瘤：其临床表现和某些实验室特征和EBVHLH相似，一些淋巴瘤本身为EBV相关，临床上如果患儿出现异常的淋巴结肿大或结外侵犯的表现，要尽快行淋巴结活检和骨髓活检以仔细鉴别。,3.结缔组织病：最容易合并HLH的是幼年特发性关节炎全身型，可由EBV等感染诱发，如果表现为典型的皮疹、关节炎，临床鉴别不难。部分患儿以HLH起病，临床表
15、现与EBV-HLH不易鉴别，此类患儿病初多表现为白细胞升高、中性粒细胞为主、C反应蛋白明显升高、红细胞沉降率快等高炎症反应，与EBV-HLH不同。,（四）鉴别诊断,（五）治疗原则,阿昔洛韦等抗EBV治疗无效。除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗和骨髓移植治疗。 （1）化疗：最新的化疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的HLH-2004方案，该方案包括VP-16、地塞米松和环孢素，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段。初始治疗完全缓解，且可除外原发性HLH，则停药观察；否则尽快行白细胞HLA配型，寻找相合骨髓供者，暂时进入维持治疗，等待造血干细胞移植。,（五）治疗原则,（2）造血干细胞移植治疗：对于家族性HLH、X性连锁淋巴组织细胞增生症和CAEBV合并的EBV-HLH，以及难治复发病例，需要尽快进行造血干细胞移植治疗。,Thanks!,
