1、MDR-TB 项目-抗结核药物与化疗,讨 论 内 容,抗结核药物的分类和特点MDR-TB时药物的选择药物选择应用注意点,抗结核药物的分类和选择,药 物 分 类,传统分类一线抗结核药物：H,R(L),Z,E,S,TB1二线抗结核药物：FQ（Ofx，Lfx，Mfx，Gfx，），Pto(Eto)，CS，KM，CM，AK，PAS，Pa，CLr，便于耐多药结核病选择用药的药物分类： 实际上是在药物分类基础上根据疗效，使用经验而进行的分组。,抗结核药物的分组,1组：一线抗结核药：H,R,Z,E,B(RFB)2组：注射用抗结核药：SM,KM,AM,CM3组：氟喹诺酮类药物：Mfx,Lfx,Ofx4组：口服抑
2、菌抗结核药物： Eto,Pto, Cs, Trd,PAS5组：疗效不确切的抗结核药物：Cfz, Lzd, Amx/Clv,Clr,Thz,Lpm/Cin, high-dose H（Cfz-氯法齐明， Lzd-立奈唑胺，Lpm/Cin-亚胺硫霉素/西拉司丁钠）,MDR-TB的产生,2HRZE/4HR或2HRZE/4H3R3失败 初始H耐药 2HRZE/4HRMDR但对ZE敏感,MDR-TB时可选择的第一组药物,吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA,特点：酸性环境中对TBB有杀灭作用。MDR经常伴感染。与其它抗结核药无交叉耐药。主要经尿液排出 能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症，促
3、进痛风发作，引起关节疼痛。,乙胺丁醇-Ethambutol，EMB,抑菌药，对静止期细菌几乎无影响与H,R,Z,S联合可延缓耐药的发生，与其它抗结核药无交叉耐药,大剂量异烟肼,当异烟肼出现低度耐药时，可用大剂量异烟肼替代应用。异烟肼高度耐药时不可应用大剂量异烟肼16-20mg/kg/d,MDR-TB时可选择的第二组药物,卡那霉素,通过干扰蛋白质的合成杀灭TBB。可穿透生物膜 ,由肾脏排出，肾功能减退时其排出量明显减少。治疗各类型TB病、包括复治、耐药病例，适用于Sm已耐药者。 与Sm,Ak,Cm具有交叉耐药性听N障碍及肾功能不良者禁用。禁用于氨基糖苷类药物过敏者。定期做尿常规和肾功能检测,丁胺
4、卡那霉素,作用机制同Km。抗TBB作用较强,适用于复治，耐药结核病的治疗。不可用于卡那霉素耐药病例。不宜用于孕妇及肾功能不良者。本品绝对禁止静脉推注。 400 mg肌肉注射或溶于生理盐水100ml，静脉滴注。,卷曲霉素,属多肽类药物，对TBB具有杀菌作用。分布广，可通过胎盘。适用于复治，耐药TB病。与Km交叉耐药，用于耐Sm，Km，Am患者禁用于听N障碍或肾功不全，重症肌无力，帕金森氏症的患者。禁用于妊娠和哺乳期妇女。禁用于对本品过敏者。有电解质紊乱的患者、需在纠正后使用。用药中注意多次做电解质，肾功能检查750mg-1000mg 肌肉注射,静脉滴注.,MDR-TB时可选择的第三组药物,氟喹诺
5、酮类药,通过阻止DNA的复制、转录而杀菌。 FQ与其他抗结核药无交叉耐药性 Ofx,Lfx,Mfx对TBB的杀菌活性依次增强。适用于各类型TB（复治，耐药及NTB病）的治疗。需与其他抗结核药物联用，产生相加效应。18岁以下不适宜应用。有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,氟喹诺酮抗结核活性的比较,MDR-TB时可选择的第四组药物,环丝胺酸,抑菌药. 阻碍细胞壁合成。分布广，脑脊液中浓度与血浓度近似，经肾排出，当肾功能减退时，可产生蓄积而中毒。用于复治、耐药，MDR-TB,XDR-TB治疗。与其他抗结核药物配伍，可延缓其耐药性的产生，与H或Pto联合应用时，加重CNS毒性作用，如嗜睡，旋晕，步态不
6、稳。每日500mg,丙硫异烟胺,Pto通过阻碍细胞壁的合成而抑菌。服后迅速吸收, 分布广，可透过血脑屏障. 经肾排出体外。 治疗各类型的结核病。 适用于复治、耐药结核病或用于不能耐受其他药物初治TB 及NTB病的治疗。 慎用于慢性肝病，禁用于精神障碍、妊娠者和12岁以下儿童。 不适宜间歇疗法， 每日用量：600mg因胃肠反应不能耐受者，可采用逐步递增用量。 定期检测肝功能,对氨基水杨酸钠,PAS通过干扰TBB的代谢、影响蛋白质合成,对TBB有抑菌作用。 口服极易吸收，分布全身经肾脏排出。 与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用。 适用于复治、耐药结核病。 肝、肾功能减退者慎用。发生过敏反应，需立即停
7、药并进行抗过敏治疗 不适宜采用间歇疗法 定期做肝，肾功能，血常规，电解质检查。,MDR-TB时可选择的第五组药物,克拉霉素,影响mRNA干扰蛋白质合成有良好的药代动力学特征，达峰时间23小时，表观分布容积226L（口服250mg）、256L（口服500mg）不能透过血脑屏障，肾脏排泄。 对TBB的MIC为1.3-10mg/L,与E,B,AK有协同作用,联合应用获较好疗效, 毒性低主要表现肝毒性。,氯苯酚嗪,具有抗炎，具有抗TB活性，与TBB的DNA结合抑制其复制和生长。半衰期约70天，对TBB的MIC(mg/L)0.06-2.0，细胞内杀菌，与B,E,CLr,与AK 协同.不良反应：皮肤红染，
8、胃肠道不适（严重者恶心，呕吐，腹泻）对耐药结核病可能有效。,利奈唑胺（Linezolid）,噁唑烷酮类抗生素，阻碍核糖体核糖核酸合成，以及70S亚单位的合成杀菌。服药后广泛分布（胸膜，脑膜），经肾排出。不良反应：消化道，骨髓抑制，肝损害，视力障碍，较少见：末梢N炎，头痛，感觉缺失，继发真菌感染。600mg/日,4周,一线药物的治疗范围,主要对象是初治肺结核患者（菌阳，菌阴）。初治失败，复治或对一线药仍敏感的耐药病例。进行预防化疗的结核分枝杆菌感染者,二线药物的治疗范围,耐药病例：对结核分枝杆菌耐单药，多耐药或耐多药者,以及广泛耐药结核病。高度怀疑有初始耐药或实验室证明存在初始耐药者。复治病例：
9、,注射药物的治疗范围,初治肺结核，可选择SM应用。复治，耐药结核病首选KM,AM,需注意两者有完全交叉耐药性 KM,AM其一耐药，需选择CM,氟喹诺酮类治疗范围,适用于痰菌敏感病例，耐药病例：复治，耐药结核病（DR,MDR,XDR).对一线药过敏或不能耐受的初治肺结核,可用低代的FQMfx最好用于XDR-TB治疗， FQ低代的耐药，可试以高代替代,口服二线药治疗范围,复治肺TB（菌阳，菌阴）及耐药肺结核（包括：DR-TB，MDR-TB，XDR-TB）应在药敏基础上选择。一线药物发生过敏或不能耐受，以及对一线药有禁忌证的初治患者非结核分枝杆菌感染,口服二线药选择的条件,需要根据药物敏感试验，既往
10、用药历史选择用药，并结合患者具体情况考虑疗效及可能出现的不良反应。首先选择PAS特别是对H高度耐药的患者，其次选择Pto。,疗效不确切抗结核药物应用原则,不作为常规治疗耐药TB的药物应用当前4组药物不能形成合理方案时应用应用此类药物时，须同时选择2种-3种药物共同应用。H低耐可选择高剂量（16-20mg/kg/d)应用,高剂量耐药不可再选择。,MDR-TB治疗方案,1 种注射剂+1种FQ+2-3种第4组药+/-Z,MDR-TB药物的选择,优先选择： FQ：Ofx,Lfx,Mfx 二线注射剂：Km,Am,Cm 二线口服抑菌药：PAS,Pto,Eto,Cs可以选择：PZA,EMB可能有效：Cfz，
11、Clr，Lpm/Cin， high-dose H,药 物 的 选 择,组：实验室药敏显示敏感就可以选择-H低耐时，可用大剂量H（作用有限）组：首选KM,AK 其一耐药CM组：药效Mfx=GfxLfx Ofx组：考虑成本首选Pto,否则选P。需加用2药选CS+Pto,CS+P或3药Cs,Pto,P组：1-4不能组成方案时选择应用。以选择2种药物为宜。,药物选择应用注意点,药物的交叉耐药,MDR-TB时均不考虑使用利福类药物。FQ类具有交叉耐药性，当低代FQ显示耐药，高代显示敏感时。高代可替代低代氨基糖苷类药物：不考虑选用SM KM与AK为完全交叉耐药,关于利福类药物（R，B）,归于类，但不应用于
12、治疗初治结核病只建议RFB用于结核病合并HIV/AIDS的患者，在两病均需治疗的情况下，选用RFB。原因是利福类药物能加速蛋白酶抑制剂代谢使之低于治疗剂量，RFP显得更加严重。 例如：阿普那韦与RFP或RFB合用, RFP可使阿普那韦吸收量减少82%, 而RFB只使之减少15%,R与其它利福类药物交叉相关性,在耐RFP菌株中有15-20%（30%）对RFB敏感，但在实践中100%对L耐药。当前在实践中无法考察RFB的敏感性，原因是很难在实验室开展RFB药敏试验，成本高，不具备条件。因此，主张R与其它利福类药物不用于MDR-TB治疗。,H与Eto,Pto交叉耐药的相关性,对低浓度H耐药，对高浓度
13、H敏感的菌株通常对Eto，Pto耐药（inhA基因）但对高剂量H 敏感（15mg/Kg）；对低浓度和高浓度H都耐药的菌株，通常对H完全耐药，但可能对Eto敏感。H低耐时不能用Eto，Pto替代。,关于Sm，PAS选用,MDR-TB时不主张选用SM, 主张选用Km,Am或Cm在MDR-TB时由于Pto,Eto发生耐药的可能性较大，因而不应首先考虑使用。近年PAS相对应用较少，很可能保持着敏感性，成为四类药物中首选药（在CS尚未供应前应） 。,FQ类药物在MDR-TB选用,FQ类药物间存在着不完全交叉耐药性，低代FQ耐药可用高代FQ替代。例如：对Ofx耐药至少50%人对Lfx仍然敏感。TBB对Ofx, Lfx, Mfx均有良好的敏感性。有试验表明大剂量的Lfx(1000mg/d)其AUC=Mfx,谢谢！,
