1、临床抗精神病药物的 新进展,B2 褚爱琼2013.2.18,第一代抗精神病药(经典药物),氯丙嗪（Delay等，1951）泰尔登氟哌啶醇 高效价氟哌啶醇及氟奋乃静等 中效价奋乃静及洛噻平等 低效价氯丙嗪及泰尔登,第二代抗精神病药(非典型）,氯氮平（Clozapine）利培酮（Risperidone）奥氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齐哌西酮（Ziprasidone）色亭哚尔（Sertindole）,非典型抗精神病药物,第二代抗精神病药物又称为非典型抗精神病药物。与吩噻嗪类等药物相比，具有较高的5羟色胺（5-
2、HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性。,抗精神病药物的不良反应,锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药物突出的副作用。包括静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”药物更突出。新型抗精神病药物的EPS较少发生，但是大剂量的利培酮发生EPS的可能还是应当重视。抗胆碱能副作用可见于任何一种抗精神病药物。使用任何一种抗精神病药物都应当重视它对肝功能、心电图可能产生的影响。抗精神病药物可能引起高血压，也可能引起低血压。,镇静：任何一种抗精神病药物都可能导致过度镇静。在新型药物中，氯氮平
3、似乎最为突出。利培酮镇静作用较弱，但很多人认为，利培酮在早期小剂量应用时病人常有激越表现，可以配合应用苯二氮卓类。造血系统：包括红细胞、白细胞和血小板。任何抗精神病药物都可影响。风险最大的是粒细胞缺乏，氯氮平首当其冲，经典药物如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引起。其他新型药物还没有引起粒细胞缺乏的报道，但也可以导致白细胞减少。,氯氮平引起的白细胞增加似乎更多见，甚至可以出现“类白血病”。抗精神病药物可以出现皮肤反应。内分泌：许多抗精神病药物都会引起血中催乳素水平增加，导致月经失调（甚至闭经）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功能：抗精神病药物会影响性功能，在男性患者尤其突出。,氯氮平引起流涎的发生
4、率是相当高的。而大多数抗精神病药物往往引起口干。任何一种抗精神病药物都可能引起猝死，尤其是剂量较大的时候。新型药物（除氯氮平）似乎相对安全些。抗精神病药物可以引起体重增加，并且有导致糖尿病的风险。而且新型药物比经典药物更加危险。氯氮平和奥氮平尤其需要注意。抗精神病药物可能引起胆囊炎甚至胰腺炎。氯氮平可能引起癫痫发作的危险是人所共知的。但是，氯丙嗪等经典药物和奥氮平、利培酮等新型药物也会降低癫痫阈值。,第二代抗精神病药物的常见副反应代谢紊乱体重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊乱长Q-T，甚至心脏猝死性功能障碍,第二代抗精神病药已知的常见不良反应 氯氮平： 体位性低血压、镇静、心动过速、体重 增加明
5、显、流涎、便秘、抽搐发作、可 致0.5 0.8患者白细胞减少。 利培酮： EPS（高剂量时）、疲倦、目眩、可致 血清催乳素水平升高。 奥氮平： 嗜睡、便秘、体重增加明显、口干、视力模糊。 奎硫平： 嗜睡、头痛、视力模糊。 佐坦平： 镇静作用，体位性低血压，肝诱导酶激活作用。 阿咪舒必利: 失眠、焦虑、激越、便秘、恶心、口干。 齐哌西酮：体重轻微增加，大剂量时可致Q-T间期延长。 色亭哚尔：头痛、关节痛、视力模糊、Q-T间期延长。,氯氮平（Clozapine）,受体亲和性，即与中枢神经系统的神经递质受体结合谱，相当广泛，包括：(1)5-羟色胺能受体5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(2)肾
6、上腺素能受体1及2；(3)胆碱能毒蕈碱受体M1；(4)组织胺能受体H1；(5)多巴胺能受体D4(与D1、D2和D3的结合力却较低)等。由于严重的粒细胞缺乏症,被认为不能作为一线药物?,利培酮（Risperidone）,有很强的抗5-羟色胺能、抗多巴胺能和抗肾上腺素能作用（Leysen等1988），对5-HT2受体的阻滞作用大于对D2受体的阻滞作用，无抗胆碱能作用；口服吸收快，分布迅速，Tmax为2h。代谢分快、慢两型，快速型生物利用度100（原药66），蛋白结合率88，慢速型生物利用度约77（原药82），蛋白结合率77，5-6天达稳态血浓度，主要活性代谢产物9-羟利培酮；,服1mg利培酮，快速
7、型为12.63.6ng/ml,慢速型为18.66.6ng/ml,一周后从尿液排泄70%，从粪便排泄14%。对精神分裂症阳性、阴性症状及情感症状均有效，可试用于难治性病例；体重增加的风险低于氯氮平及奥氮平，TD（tardive dyskinesia）风险低于第一代抗精神病药，但剂量6mg/d时EPS发生率升高；可使血清催乳素水平明显升高，可致嗜睡及体位性低血压。,奥氮平（Olanzapine）,(1)选择性影响中脑腹侧被盖区，与多种受体有亲和力，以5-HT2a和D4为甚；(2)T1/2为30小时，治疗剂量1020mg/d，因具镇静作用，适于晚间服药； (3)急性期治疗，疗效大于或等于氟哌啶醇，尤
8、其适于有阴性或抑郁症状者；(4)有对照研究示，可用于预防症状恶化的维持治疗；,可用于难治性病例，但若氯氮平也无效者，一般也较难显效；无TD风险，EPS发生率低，高剂量时偶有轻微的静坐不能；可使血清催乳素水平轻度上升，体重增加明显是其主要不良反应.,奎硫平（Quetiapine）,对5-HT2受体有中度阻滞作用，对D1/D2均有亲和性，对2受体阻滞作用较弱，对胆碱能M受体无明显亲和性；T1/2为36h，故需23次/日投药；对急、慢性的症状均有疗效，并有预防复发作用；TD风险小，EPS发生率低，不影响血清催乳素水平；不良反应有嗜睡、头晕、体重增加及体位性低血压。,表1 部分抗精神病药的受体作用 D
9、2 5-HT2 M1 H1 1 2 氯氮平 + + + + + + 奥氮平 + + + + + 奎硫平 + + + + + 利培酮 + + + + +氟哌啶醇 + + + + ,抗精神病药分类与所作用的受体,经典（典型）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化学结构再分类不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsy
10、chotics, 多受体作用的抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎硫平,中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状 认知症状黑质-纹状体EPS （锥体外系综合征）结节-漏斗催乳素,D2 受体拮抗,J Clin Psych 1998(16) (monograph),非典型抗精神病药物的复合受体,多受体抗精神病药物 (氯氮平 及其相关药物) 氯氮平 奥氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物 (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮,抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平 奥氮平 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,1001010.1,K at D2
11、 (nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K (1.5 nM),DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。NE和5-HT双重摄取抑制剂（SNRIs）：NE和特异
12、性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）：米氮平三环类及四环类抗抑郁药：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多虑平）单胺氧化酶抑制剂（MAOI）:（注意相互作用）,一线抗抑郁药物,根据国内外临床经验。举荐四类抗抑郁药为一线用药，其余皆为二线用药。但一线、二线之分决非绝对的，对某些特定病例，只要符合该患者特定情况，就是最佳选择，此时二线药也可考虑作为首选药。SSRIs 选择性5-HT再摄取抑制剂NaSSAs NE和特异性5-HT能抗抑郁剂TCAs 三环类抗抑郁药SNRIs NE及5-HT再摄取抑制剂,选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI),氟西汀(fluoxetine，百忧解)帕罗西汀(paroxe
13、tine,赛乐特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左罗复) 西酞普兰(citalopram喜普妙),SSRIs适应症和禁忌症,适应症：各种不同类型和不同严重程度的抑郁障碍、非典型抑郁TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者焦虑症强迫症创伤后应激障碍主要禁忌症：对药物过敏者严重肝、肾病及孕妇慎用禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用,SSRIs的不良反应,不良反应：主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻神经系统：头疼，头晕，焦虑，紧张，失眠，乏力，困倦，口干，多汗
14、，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作胃肠道：常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘过敏反应：皮疹性功能障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失其它：罕见的有低钠血症，白细胞减少，自杀,药物相互作用,能增加SSRI毒性的药物 苯乙肼等MAOI、5-羟色氨酸（5-HTP）及圣约翰草与SSRI合用，可出现血清5-HT过高的症状 SSRI可改变其它药物的作用SSRI可抑制肝药酶，影响其他药物的代谢,NE及5-HT 双重再摄取抑制剂(SNRIs),主要有文拉法辛 ，起效较快，在服用后2周内即见效,有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。适应症：为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症。禁忌症：严重肝肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAO
15、Is和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征度洛西汀（duloxetine）2002年FDA批准用于治疗重型抑郁症。米萘普仑(milnacipran):重症患者，副作用少。,NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）,米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎平）阻断中枢2受体,增加NE释放；阻断突触后膜5-HT2、5-HT3受体和H1受体抗焦虑、镇静对中枢和外周1受体的拮抗作用，引起体位性低血压对伴有焦虑、失眠、心血管疾病的抑郁症患者和老年抑郁症患者适用 可加重酒精的抑制作用,总结,护理中结合药物不良反应的护理观察重点代谢综合征的观察、预防和护理化验指标的观察和护理（血常规、肝肾功能、血糖等）皮炎的护理心率、血压、体温的观察和护理锥体外系反应的观察和护理吞咽困难的护理便秘和尿储留的预防和护理恶性症状群的预防和护理等等。,谢谢！,
