1、干细胞技术和产业调研目录1 干细胞定义、特点及分类1.1 干细胞定义1.2 干细胞的特点1.3 干细胞分类2 干细胞的医疗作用3 干细胞产业链4 国内外干细胞产业发展现状4.1 国外干细胞产业4.2 国内干细胞产业5 全球干细胞产业规模6 国内外干细胞研发公司6.1 国外干细胞研发公司及其相关产品6.2 国内干细胞研发公司及产品7 干细胞产业政策8 结论干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官，医学界称其为“万用细胞” ，对应干细胞治疗具有极大的潜力。干细胞治疗则是把健康的干细胞移植到病人或自己体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和
2、组织的目的。作为新型治疗方法，相对传统治疗，其具有无毒性、治疗范围广阔、治疗材料充足等优点，可用于治疗心血管疾病、神经系统疾病、血液病、肝病、肾病、糖尿病、骨关节疾病等，在我国这些疾病发病率和死亡率上升的严峻形势下，未来产业化空间巨大。1 干细胞定义、特点及分类1.1 干细胞定义干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，是机体的起源细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞或组织器官，在成体组织里，干细胞担任身体的修复系统，补充成体组织。在胚胎发展阶段，干细胞不仅能分化成所有的特化细胞，而且能维持新生组织的正常转移，例如血液、皮肤或肠组织。1.2 干细胞的特点（1 ）可长期进行自我
3、复制：每次细胞分裂后产生的子代细胞中至少有一个还保持着干细胞的原始状态，可以长期进行自我更新；（2 ）保留分化能力：在特定条件下可分化产生特定的终末细胞 （3 ）可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态。1.3 干细胞分类1.3.1 按分化潜能，干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。（1 ）全能干细胞(totipotent stem cell, TSC)如胚胎干细胞(embyonic stem cell, ESC)，具有形成完整个体的分化潜能，可以无限增殖并分化成为全身 200 多种细胞并进一步形成机体的各种组织和器官，最终发育为生物个体，可塑性最大，但其应用受各国伦理及法律限制
4、；（2 ）多能干细胞(pluripotential stem cell)发育潜能受到一定的限制，其具有分化为脂肪、骨、肌肉、韧带、神经、内皮等多种细胞组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，例如骨髓多能造血干细胞(bone marrow derived stem cell, BMSC)，它可分化出至少十二种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其它细胞，由于多能干细胞来源广泛(如志愿者、患者亲属)、操作简单、且不涉及伦理问题，已成为目前国际上研究和应用最多的干细胞种类，为白血病治疗的主要材料；（3 ）单能干细胞(unipotent stem cell,USC)只能向一种类型或密切相关的两种类型
5、的细胞分化，如如造血祖细胞，可以在一定微环境和某些因素的调解下，增殖分化为各类血细胞。图 1 干细胞的分类1.3.2 按发育状态，可分为胚胎干细胞和成体干细胞根据发育潜能的不同，干细胞可分为胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）和成体干细胞（adult stem cell, ASC） 。胚胎干细胞来自胚胎和胎儿组织，具有无限增殖、自我更新的特性，可能被诱导分化为成熟个体体内几乎全部 200 多种以上的成熟细胞类型。而成体干细胞为来自胎儿和成体的多潜能干细胞，包括造血干细胞、皮肤干细胞、间质干细胞、肌肉干细胞，肝脏干细胞、神经干细胞等，这些细胞在特定条件下或者产生新的干细
6、胞，或者按一定的程序分化形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。(1) 胚胎干细胞：可无限增殖，可分化为任何一种类型的细胞受精卵在分裂期的早期，尚未植入子宫之前形成一个由大约个左右的细胞组成的囊胚的结构。囊胚的“外壳”为单层细胞组成的“滋养层” ，与以后囊胚植入子宫及胎盘形成有关；囊胚内部的一端，有一个“内细胞群” ，这是一群具有全部分化能力的细胞，他们在胚胎发育过程中，可以进一步分化为内胚层、中胚层和外胚层，并最终分化为不同的组织、器官，最终成为一个完整的整体。将这种内细胞群取出，做成细胞悬液，在体外进行培养，就成为“胚胎干细胞” (Embryonic stem cell
7、,细胞)。(2) 成体干细胞：可在特定条件下分化，临床应用潜力巨大成体干细胞存在于机体的大多数组织器官中，是成熟较慢但能维持自我增殖的未分化的细胞。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。机体的多种成熟分化的组织中普遍存在成体干细胞，如造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、肝脏干细胞、皮肤干细胞、肌肉干细胞等。成体干细胞与胚胎干细胞相比，获取相对容易，致癌风险低，不存在伦理学问题，且取自患者自身的成体干细胞移植时不存在排异反应的问题，因此成体干细胞临床应用潜力巨大。其中造血干细胞（hematopoietic
8、stem cell，HSC）和间充质干细胞（ Mesenchymal stem cell，MSC ）是目前在临床应用最广泛和最安全有效的成体干细胞。2 干细胞的医疗作用干细胞治疗则是把健康的干细胞移植到病人或自己体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。即干细胞治疗从细胞层上治疗疾病，相较很多传统治疗方法具有无可比拟的优点：（1 ）安全：低毒性（或无毒性） ；（2 ）在尚未完全了解疾病发病的确切机理前也可以应用；（3 ）治疗材料来源充足；（4 ）治疗范围广阔；（5 ）是最好的免疫治疗和基因治疗载体；（6 ）传统疗法认为是“不治之症 ”的疾病，又有了新的疗法和新的希望。干细胞的自
9、我更新、多向分化、良好组织相容性等特点可修复损伤的组织细胞、替代损伤细胞的功能，通过分泌蛋白因子刺激机体自身细胞的再生功能，临床上应用的领域包括治疗心血管疾病、神经系统疾病、血液病、肝病、肾病、糖尿病、骨关节疾病等，现在比较成熟的如应用骨髓移植治疗白血病等恶性血液病，随着未来越来越多临床试验的成功，产业发展前景将十分广阔。目前为止全球批准了 9 种干细胞应用。看好干细胞治疗领域不断扩展。2016 年 2 月，Mesoblast 公司开发的干细胞产品 Temcell，即将在日本上市销售。Temcell 用于调节免疫反应，阻断参与组织破坏和来自移植物的高度攻击性免疫细胞增殖的信号通路。这是全球首个
10、得到完全批准的大规模生产的干细胞产品，将会促进干细胞疗法进入主流的制药行业。脐血造血干细胞是干细胞临床应用最具前景的领域。目前，唯一成熟应用于医院临床治疗的干细胞只有造血干细胞，可治疗超过 75 种系统疾病。造血干细胞的来源有骨髓、外周血、脐带血和脐带，其中脐带血造血干细胞具有来源丰富、采集对母婴无伤害、配型要求低、术后排异反应轻等优势，是获取造血干细胞的最佳途径。根据公开信息，全球现每年大约有 30000 例的脐血移植术。图 2 干细胞治疗应用方向表 1 成体干细胞治疗疾病领域汇总图3 全球临床试验及治疗中所使用的干细胞种类图 4 全球干细胞临床应用结构3 干细胞产业链干细胞产业主要包括上游
11、的干细胞存储公司，中游的干细胞增殖及新药研发公司和下游的干细胞治疗机构。图 5 干细胞产业链分上游存储业务、中游的药物开发业务、下游的治疗业务图 6 干细胞产业链其中中游段 MEDIPOST 拥有世界第一个成人干细胞治疗药物PHARMICELL，Neostem、Osiris、TIGENIX 均拥有干细胞上市产品，上游端 CrycCell 和LifeCell 是世界上规模最大的干细胞存储公司。目前，全球注册在案的干细胞临床研究为 5000 多个，涉及的疾病有 140 多种，其中与脐带血相关的临床研究共 932 项，包括血液系统及非血液系统疾病，其中东亚有 95 项。与间充质干细胞有关的临床研究约
12、 4000 多项，显示了当今干细胞临床研究的热点方向。下游：数据显示，截止至 2013 年全世界范围内脐带血移植的治疗案例已经累计达到40000 例以上，全世界以脐带血来源的干细胞进行移植的临床案例逐年增加。在我国，根据全国正规合法的七家脐血库发布的数据统计，我国脐带血临床移植数量约在 3000 例左右。从应用数据来看，每年的临床应用保持明显上升趋势。随着脐带血干细胞研究的进展，未来使用脐带血干细胞治疗领域不断扩展。中国干细胞产业链:上游较成熟,中下游潜力巨大（1）上游的干细胞存储为目前最成熟的产业化项目,我国公共库每个省只签发一个牌照 ,而自体库监管相对较松。中源协和拥有天津和浙江公共脐血库
13、的牌照,同时在全国各地布局自体库,覆盖中国 2/3 的版图和 3/4 的人口;而金卫医疗拥有北京、广东脐带血库 100%权益、浙江脐带血库 90%权益、山东脐带血库约 24%权益,累计客户 37.6 万人。（2）中游的干细胞增殖及药物的研发技术壁垒较高,但潜力巨大。中源协和的 “脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液”(CXSL200056 津) 已报国家药监局审批,一旦获批将成为我国首个干细胞药物。冠昊生物 2012 年 12 月与中科院、中山大学等联合成立“广东干细胞与再生医学产业技术创新联盟” ，拟有步骤地推进干细胞产业化。（3）下游细胞治疗以医院为主体,目前从事细胞治疗的医院主要为部队医院
14、,如北京 302 医院、海军总医院、武警总医院等。由于研发企业如果在医院建实验室干细胞技术容易被医院窃取,我们判断干细胞治疗国家政策放开后, 中游的干细胞研发企业有望向下游扩张,布局干细胞医院。4 国内外干细胞产业发展现状4.1 国外干细胞产业全球干细胞产业政策松紧不一。其中北美、欧洲较为活跃，亚洲、澳大利亚紧跟其后。美国政策取向：干细胞临床治疗方面 FDA 设立了快速审批通道，鼓励临床医学家快速占领干细胞临床治疗的制高点。奥巴马登台一个月就放开了胚胎干细胞研究。跨国企业加大投入，纷纷布局干细胞产业链。干细胞研究至今，国际上虽已批准8款干细胞产品上市，但大多数产品仍处于研究阶段。上市产品中美国
15、FDA两例，韩国KFDA三例，欧洲EMA两例，澳洲TGA、加拿大Health Canada各一例，无论上市或在研产品多集中于心血管、血液免疫及骨头或软骨修复等领域。目前，大多在研产品正处于临床II、III期研究阶段。表2 国际已批准的干细胞治疗药物及产品国家 年份 商品名/公司 来源 适应症欧洲EMA 2009.10 ChondroCelect (比利时TiGenix)自体软骨细胞 膝关节软骨缺损美国FDA 2009.12 Prochymal (美国Osiris)人异基因骨髓来源间充质干细胞移植物抗宿主病、（GVHD）和肠道炎性疾病、Crohn病澳洲TGA生产许可2010.07 MPC（Mes
16、oblast）自体间质前体细胞 骨修复韩国FDA 2011.07 Hearticellgram-AMI(FCB-Pharmicell)自体骨髓间充质干细胞急性心梗美国FDA生物制品许可2011.11 Hemacord(纽约血液中心)脐带血造血祖细胞 遗传性或获得性造血系统疾病韩国FDA 2012.01 Cartistem(Medi-post)脐带血来源间充质干细胞关节炎和膝关节软骨损伤韩国FDA 2012.01 Cuepistem(Anterogen)自体脂肪来源间充质干细胞复杂性克隆氏病并发肛瘘加拿大 2012.05 Prochymal（美国Osiris)骨髓干细胞 儿童急性移植抗宿主疾病（
17、GvHD）欧洲EMA 2014.12 Holoclar（意大利凯西制药）一种含有缘干细胞的离体扩展人类自体角膜上皮细胞中重度角膜缘干细胞缺陷症 (LSCD)干细胞治疗疾病首先要解决4个问题：（1）干细胞的来源和数目；（2）干细胞转化成病人所需的功能细胞；（3）克服免疫排斥；（4）诱导干细胞形成具有一定解剖结构的脏器。利用胚胎干细胞治疗疾病还需要相当长的时间，最近有多家研究机构在体外成功扩增了各种组织干细胞。干细胞研究成果可以概括为两个方面：一是基础研究成功，最具代表性的诱导性多功能干细胞技术；二是组织来源的间充质干细胞临床应用越来越多（脐带提取的间充质干细胞不但能够成为骨髓间充质干细胞的理想代
18、替物，而且具有更广泛的用途）。干细胞治疗的风险在于：注入体内干细胞的遗传稳定性；干细胞在病人体内的生存能力 ；缺少对胚胎干细胞是否可能产生畸形瘤的检测 ；干细胞可能含有病毒、朊病毒或其他微生物的污染 ；干细胞可能产生交叉转移和染色体交错 ；注射干细胞后可能需要持续使用免疫抑制剂 ；注射的干细胞可能异位迁移且持续分化 ；注入体内干细胞的遗传稳定性 。表3 国际在研干细胞产品产品 公司 来源 适应症 临床进度AMR-001 NeoStem 自体骨髓造血干细胞 心肌梗塞 II期StemEx Gamida 体外扩散的脐带血干细胞和祖细胞血液系统肿瘤的造血干细胞移植术II/III期MyoCell Bio
19、heart 自体成肌细胞 充血性心力衰竭 II/III期Adipose SC Cytori 脂肪干细胞和再生细胞 急性心肌梗塞 II/III期Stempeucel Stempeutics 成人间质干细胞 严重腿缺血症 II/III期Mesenchymal SC precursorMesoblast 成人型间质干细胞前体 血液系统肿瘤的造血干细胞移植术III期Prochymal Osiris 成人间充质干细胞 节段性回肠炎 III期Auto-CD34+ Cell Baxter 成人自体CD34+细胞 慢性心肌缺血 III期C-Cure Cardio3 心脏修复鸡尾酒处理过的骨髓干细胞充血性心力衰
20、竭 III期Ixmyelocel-T Aastrom 患者特异性的自体多细胞疗法产品严重肢体缺血症和扩张型心肌病III期Cx601 TiGenix 脂肪来源的同种异体干细胞悬液复杂性肛周瘘 III期图7 世界在研干细胞数目及种类4.2 国内干细胞产业我国干细胞产业尚处于研究试验阶段，孕育巨大发展潜力。根据卫生部数据，2015 年我国干细胞市场规模约 300 亿元，2010-2015 年 CAGR 58.5%。脐血库是国内干细胞行业中最成熟、最重要的产业化项目。自 1996 年第一家脐血库北京脐血库成立，我国自体库储存量已达到 81 万份，公共库脐血捐献量有 8.5 万份，脐血临床移植数量约 3
21、000 例。随着国内中产阶级扩大、消费者购买力提升、健康意识不断增强、 “二胎”政策落地及干细胞科研、临床应用技术进步，脐血造血干细胞市场具有巨大发展潜力。长期分析，以我国年新生儿 1700 万人、脐血造血干细胞储存渗透率达 10%、自费储存价格 2-2.5 万元估算，我国脐血造血干细胞储存潜在市场空间约 340-425 亿元。唯一主营：中源协和，目前沪深两市中唯一一家以细胞工程和基因工程为主营业务，双核驱动发展的上市公司。并购转型：新日恒力，收购博雅干细胞 80%股权，从传统制造业转型为制造业、生物科技医疗行业双主业。南京新百，收购 CO 集团、齐鲁干细胞，加速落实其“现代商业+医疗养老”双
22、主业发展战略。外延拓展：国际医学，投资参股汉氏联合，进入干细胞领域，以医疗服务、连锁百货为双主业。冠昊生物，以再生医学为核心，立足新型生物材料，与北大合作共建北大冠昊干细胞与再生医学研究院，进入细胞治疗领域。华邦健康，收购生命原点（运营河北省干细胞库） ，进入干细胞领域，进一步完善大健康布局。新三板：汉氏联合、赛莱拉、顺昊生物、天晴股份我国干细胞药物研发尚处早期。CFDA 共批准 7 项干细胞药物临床实验，如第二军医大的注射用重组人干细胞因子、中国医学科学院基础医院研究所的骨髓原始间充质干细胞等；而其他大多数干细胞项目是由医院等医疗机构自身开始的临床实验项目。2012 年叫停至今仍没有批准上市
23、的干细胞药物或产品。20 世纪 90 年年代开始，国内政策大力支持干细胞的研究和应用，估计国内开展的干细胞临床项目至少 300 以上。截止 2012 年 7 月，由 CFDA 以药物批准的干细胞临床试验只有 7 项，其他的是由食品药品监督管理局以第三类医疗技术批准的临床试验或者由国内众多医疗机构自身开展的临床试验项目。表 4 部分 CFDA 以药物形式批准的干细胞临床试验5 全球干细胞产业规模根据 GBIResearch，2001 年全球干细胞市场规模约 3.3 亿美元，2004 年近 10 亿美元，2007 年近 20 亿美元，每年复合增速约 34%。而据 2014 国际细胞治疗研讨会上专家
24、预测，预计 2018 年全球干细胞医疗市场将超 2000 亿美元，2020 年干细胞全球市场规模有望达到4000 亿美元。图 8 预计到 2020 年全球干细胞规模将达到 4000 亿美元图 9 全球干细胞市场规模（MarketResearch 预测）干细胞储存产业估计在2018年达到1181.6亿美元市场。根据Market Research统计，预计2015 年全球干细胞储存市场规模将达到102.2 亿美元，到2018 年将增至181.6 亿美元，未来3年年均复合增长率可达21%。干细胞存储占整个产业的份额从2010年的20.9%下降至2018年的15.2%，全球干细胞产业逐步向药物研发制造
25、等下游应用市场倾斜。图 10 2010-2018 年全球干细胞储存市场规模图 11 中国干细胞市场规模随着干细胞科普知识的普及，新生儿干细胞存储市场有望达到百 300 亿规模。我国目前每年新生儿数量约 1700 万人，其中城市新生儿数量不低于 30%，随着二胎政策的放开，预计 5 年后每年新生儿数量将达到 2010 万左右。 随着近年来干细胞科普知识的广泛普及、干细胞治疗政策的放开，我们判断新生儿储存干细胞的比例将逐渐提升。假设 10%储存干细胞，则市场空间为 2 万 RMB/例*1700 万例10%=340 亿/年。表5 干细胞存储产业相关公司营业收入干细胞储存市场巨大发展空间吸引外延并购。
26、全国整体干细胞存储率比例仍不足 1%，地区储存率也不平衡，与发达国家 10%-15%的存储率相比差距较大。参考发达国家，我国干细胞存储市场预计 320 -480 亿。二胎政策、环境污染等因素也使得干细胞产业拥有巨大的市场空间和潜力，正在不断获得行业内外资本的青睐，引起布局并购的热潮。美容化妆品类别中，抗衰老成为关注热点。根据Market Research等的研究数据，2010 年全球抗衰老产品销售额超过1000 亿美元，2013年达到1223 亿美元，预计到2019 年全球抗衰老市场销售将达到1917 亿美元，期间年复合增长率约为7.8%。随着抗衰老市场需求的不断扩大，我国抗衰老市场规模也同步增长。2011年我国抗衰老市场规模为200 亿元，同比增长17%。预计到2016 年我国抗衰老市场规模有望超过400 亿元，CAGR 超过15%。
