1、1 毒物：在一定条件下，以小剂量进入机体就能干扰正常生理或生化功能，引起暂时或永久性生理疾病或 失去生命的外源化学物。 2 毒性：化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。（化学物质造成机体损害的能力） 3 选择毒性：一种化学物对某种生物产生作用，而对其他种类的生物不产生损害，或者只对生物体内某一组织器官 产生毒性，而对其他组织器官不产毒性。 4 毒效应：化学物质或其他代谢产物在机体某个组织部位停留一段时间，跟组织部位相互作用。 5 高敏感性：某一群体在接触较低剂量的化学物质后，当大多数成员尚未出现任何异常时，就 有少数个体出现了症状。 6 高耐受性：接触化学物质的群体中，有少数不出现敏感反
2、应。 7 毒效应谱：机体接触化学物质后引起毒效应，效应的范围包括从微小的生理生化正常值的改变到明显的病理变化过程甚至是死亡，毒效应的这些性质与强度变化称为 8 靶器官：化学物质被机体吸收后，可随血液进入各种组织器官，但起作用的往往只是一个部位。 9 生物学标记：针对通过生物学屏障，进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及 他们所引起的生物学效应而采用的检测指标。 10接触生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢产物或 与内源性物质的反应产物。 11 效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为方面的异常或病理组织学方面的改变。 12易感生物学标志：反应机体对外源性物质
3、产生反应能力的指标。 13绝对致死剂量：化学物质使全部受试对象死亡所需要的最低剂量。 14最大耐受量：化学物质不引起受试对象死亡所需的最高剂量。 15急性阈剂量：化学物质与机体接触一次，引起受试对象少数个体最轻微的遗传改变所需的最低剂量。 16慢性阈剂量：化学物质与机体长期反复接触，引起受试对象少数个体出现某种最轻微的遗传改变所需的最低剂量。 17 最大无作 用剂量：化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。 18每日允许摄入量（ ADI）：允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物
4、质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害 19 最高允许浓度（ MAC）指车间内工人工作地点某种化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。 20阈限值（ TLV）：绝大多数工人每天反复接触车间内化学物质不致引起损害作用的浓度。 21参考剂量（ RfD）：环境介质中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群在终生接触该机量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致痛或致突变有害效应的危险度可低至不能检测出的程度。 22毒物动力学：研究机体对化学物质的作用和靶器官中化学物质或其活性代谢物的量。 23毒物效应动力学：研究在靶器官内化学物质或活性代谢物与生物
5、大分子的作用以及引起的局部或整体的毒性效应。 24吸收：化学物质从接触部位的生物膜进入血液循环的过程。 25首过效应：化学物质在从吸收部位转运到循环过程中，可被生物膜上的酶或膜内物质结合，可减少经 体循环到达靶器官中的化学物质的数量或可能减轻毒性效应。 26分布：外源化学物质通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 27肠肝循环：化学物质及活性代谢物质由胆汁进入肠道，一部分可随宿便排泄，另一部分由肠液或细菌催化增加 可溶性，被肠道重新吸收返回肝脏。 28.终毒物：与靶分子反应或严重改变生物学微环境启动结构或功能改变而表现出的物质。 29.增毒：活性物质在转化中，转化为有
6、毒产物的过程。 30.细胞内钙稳定：细胞在静思状态下，细胞内游离的 Ca+为 10-7mm，细胞外 10-3mm，当细胞处兴奋状态，第一信使传递信息，则细胞内钙离子迅速达到 10-5mm，此后再下降至10-7mm，完成信息传递。 31.血红蛋白自杀性毁灭：化学毒物或其代谢产物共价结合 Hb，从而抑制细胞色素 P-450的活性，继发出现叶琳症和 Hb生成障碍的现象。 32.毒物的联合作用：两种或两种以上的毒物同时或先后作用机体而产生的毒性效应。 33 非交互作用（ 1）相加作用：每一种化学物质以同样的方式相同的机制作用于相同的靶，他们对机体产生的毒效应。 (2)独立作用：不同性质的毒物有不同作用
7、部位，不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能上关系 不密切，出现各自不同的毒效应。 33交互作用：两种或两种以上化学物质造成比预期的相加作用更强或更弱的毒性效应。 （ 1）协同作用：化学物质对机体产生的总毒效应，大于各化合物单独毒效应的总和。 （ 2）加强作用：一种化学物质对某一系统并不存在毒性，与另一化学物质先后或同时产生毒性。 （ 3）拮抗作用：几种化学物质对机体产生的联合毒性作用小于各化合物单独效应的总和。 34 一般毒性作用：外源化学物质在一定剂量，直接接触时间，一定接触方式下对试验动物产生综合毒效应的能力 35一般毒性评价：根据急性毒性，亚麻 性毒性，慢性毒性试验结果对化学物质的毒性
8、评价。 36 急性毒性：人或实验动物一次接触或 24小时内反复多次接触某一化学物质后在短期内产生了毒性效应。 37苯丙酮症：苯丙氨酸氢化成酪氨基的代谢途径发生障碍的现象。 38基因库：某一种在特征时期能将遗传信息传给下一代的处于生育年龄群体所含有的基因组合。 39 酶（ E）：氢化酶 鸟嘌呤磷环化水解酶 E 丙二酮回氢喋啶合成酶 双氢碟啶还原酶 嘌呤甲醇胺脱水酶 40 碱基损伤： 1 碱基错配 2 平面大分子嵌入链移码突变 被碱基类似物取代 剪辑的化学结构变 化。 41染色质：在间期真核细胞的细胞核中通过光镜可见一种能被碱性染料着色的由、组蛋白、非组蛋白及少量组成的的形似串珠结构的物质，即为染
9、色质。 42染色体异常的类型：倒位 重复 缺失 易位 43各种接触途径中以静脉注射吸收最快、其他途径的吸收速度一般的依次为 呼吸道腹腔注射肌肉注射经口经皮 44 酶素由 血红素蛋白类 黄素蛋白类 磷脂类三部分组成 45催化氧化的总反应为 底物（）产物（） 46生物学标志态：针对通过生物 学屏障并进入组织或体液的化学物质或以及他们所引起的生物学效应而采 用的检测指标。 47影响毒性大小因素：剂量大小 接触途径 接触期限、频率、速率 二简答 1 目前已知的主动转运系统： 有机阴离子转运系统（ oat）、有机阳离子转运系统 (oct)、核苷转运系统 (nt)、 肽类转运系统 (pert)、多药耐受蛋
10、白转运系统 (mdr)、多耐受药物蛋白转运系统(mrp)、 二价金属离子转运系统（ dmt）、有机物子转运多肽转运系统 (oatp) 2 化学物质不易进入中枢神经系统的原因： CNS 的毛细血 管内皮细胞连接很紧密，细胞间无或仅有很小间隙。 CNS 毛细血管内皮细胞含有一种多耐受药物蛋白转运系统。 CNS 毛细血管内皮细胞被星状细胞包围，化学物质必须通过上述屏障才能进入大脑。 CNS间液的蛋白质浓度比其他部位低。 3 化学物质不易通过胎盘进入胎儿体内的原因： 1) 胎盘由多层细胞构成。 2) 胎盘具有主动转运系统。 3) 胎盘具有生物转化功能，可阻止某些毒物到达胎体。 4) 胎体的肝脏对某些化
11、学物质无富集作用。 5) 胎体的血浆蛋白浓度和血浆蛋白对某些化学物质的亲和力比母体低。 4 活性氧族 氧中心 自由基、非自由基衍生物、单酰态氧、次氯酸、过氧化物、氢过氧化物、环氧化合物 5 解毒失效的原因： 解毒酶耗竭，共底物消失，细胞抗氧化剂耗竭 某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活 某些结合反应可被逆转，解毒过程中 有害的副产物 6 钙离子稳态失调学说： 1）完全破坏正常生命活动所必需的激素和生长因子刺激而产生的短暂的 Ca+信号 2）危及细胞器的功能和细胞骨架结构 3）激活不可逆的细胞或分子分解代谢 7 急性毒性试验对受试物的处理： 1) 必须了解受试物的纯度、化学结构、杂质成分、理化性质
12、、溶解度、挥发性。 2) 检索与受试物化学结构和理化性质相似的化学毒物的毒性资料。 3) 标记试验动物的总量，一次备齐全部试验用量，且应以同一批号为宜。 4) 受试物的成分和配方应稳定不变。 5) 异构体混合物比例必须固定。 8.常用的 8 种致突变试验： 伤寒沙门氏菌回复试验 微核试验 染色体畸变试验 显性致死试验 果蝇伴隐性致死试验 姐妹染色单体交换试验 程序外 DNA 合成试验 单细胞凝胶电泳试验 9 染色体与基因的关系 ）染色体可以在显微镜下观察到有一定形态结构，而基因是遗传学的单位，不能在显微镜下观 察到并且每对基因在杂交中仍保持它们的完整性和独立性 ）染色体成对存在基因也成对存在，
13、在配子中每对基因只有一个，而每对同源染色体也只要一条 个体中成对的基因一个来自父体，另一个来自母体，染色体也是如此 ）不同对基因形成配子时的分离与不同对染色体在减数分裂期的分离，都是独立分配的 10化学毒物毒作用机制的意义 ）通过对毒作用机制的了解，可阐明描述毒性资料 ）估计化学物所致有害作用的可能性 ）建立预防或解毒措施 ）设计危害较小的药物和工业品 ）开发对靶生物具有强烈选择性毒性的农药 11哺乳动物短期致 癌实验 ）小鼠肺肿瘤诱发实验 ）小鼠皮肤瘤诱发实验 ）大鼠肝转变性实验 雌性大鼠乳腺瘤诱发试验 化学致癌机制 引发阶段：正常细胞衰变细胞癌细胞 促发阶段：促进肿瘤细胞分裂增长 特点：
14、引发物作用后，经促长物作用才能形成肿瘤 引发物单独作用不会引发肿瘤 只有促长物缓慢作用而无引发物一般不会引发肿瘤 引发物和促长物的致癌顺序很主要引发物在前，促长物在后 引发物产生的作用属不可逆 进展作用：在肿瘤形成过程中，在促进 1/2中或 1/2 后呈现出不可逆的 遗传性改变，基本标志为遗传不可逆表现。 13细胞色素催化下面几类的氧化反应 脂肪族芳香族的羟化基 双键的环氧化作用 杂原子的氧化和羟基化 杂原子脱烷基作用 转化基因的转运 酯的裂解 脱氢作用 14毒作用（毒效应、不良效应）分类 促进或迟发作用 局部或全身作用 可逆、不可逆作用 过敏反应 特异体质反应 高敏感性、高耐受性 15 亲电
15、物的形成 1 插入 O 原子， RH + O?RH+ +O- 2 形成共轭双键 ?亲电物 3 键的异裂 4 通过化学键化合价数改变 16 RH5 核酸共价结 合机制 形成亲电剂作用 1 硬亲电物 2 软亲电物 受体原子带低电荷，体积较大，有多个易于激发的外层电子 受体原子：接受生物大分子的原子 亲核物 ?针对生物大分子而言 软：较高极性，较低负电荷，易被氧化并与低层轨道联系 高：较低极性，较高负电荷，不易被氧化并与高层轨道联系 形成亲核剂，与 DNA作用 形成自由基，与核酸作用 17 化学毒物与 Pr结合的结果 1 导致细胞毒性与坏死 2 引起免疫反应 3 引起致癌 4 酶活性丧失与血红 Pr
16、 自杀性毁灭 18 化学毒物产生毒性的可能途 径 1 最直接途径 ?化学毒物在机体重要部位出现 2 较为复杂途径 ?RH 与靶分子作用 ?产生毒性 3 最为复杂途径 ?1 RH 到达靶部位 2 与内源性分子相互作用引起细胞功能紊乱 3 启动分子水平细胞或组织水平的修复机制。 外源化学物： 即在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质的总称，又称为“外援生物活性物质”。 外源化学物分为：天然物：包括植物性有害物质即植物生长过程中的代谢物；动物性 有害物质；衍生物：即食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质
17、，或称有毒反应物；污染物：包括生物污染物和化学污染物；添加剂。 食品毒理学的概念： 食品毒理学是食品安全性的基础，是一门研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。 食品毒理学的作用或意义： 食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范 围，从而达到确保人类的健康目的。 研究对象：食品中的外源化学物 天然物、衍生物、污染物和添加剂。 研究方法及优缺点： （ 1）从方法学来说，可分为两大类： 微观方法：从细胞水平甚至分
18、子水平观察到多方面毒作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。 宏观方法：即研究人的整体以及人的群体与毒物相互作用的关系。 （ 2）从实验方式不同，可分为四类： 毒物的定义： 在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物。毒物可以是固体、液体和气 体，与机体接触或进入机体后，能与机体相互作用，发生物理化学或生物化学反应，引起机体功能或器质性的损害，严重的甚至危及生命。 毒物的基本特征： (1)对机体不同水平的有害性。 (2)经过毒理学研究之后确定的。 (3)必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。具备上述三点才能称之为毒物。 毒性的定义： 毒性
19、是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，或简称为损伤生物体的能力。也可简单表述为，外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。 (1)局部或全身毒性：按出现毒性作用的部位，毒性作用可 分为局部毒性和全身毒性。 局部毒性：指某些毒物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱造成的皮肤损伤，刺激性气体吸入时直接引起呼吸道损伤等。 局部毒性的最初表现为直接接触部位的细胞死亡，而全身毒性的表现是一定的组织和器官的损伤。最初表现为局部毒性的化学物也可能通过神经反射或被机体吸收后引起全身性反应。 全身毒性：指毒物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
20、例如氢氰酸引起机体的全身性缺氧。 (2)可逆或不可逆毒性：按毒性作用引起的损伤恢复情况，毒性作用分为可逆毒性和不可逆毒性。 可逆毒性：指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。一般情况下，机体接触毒物的浓度越低、时间越短、损伤越轻，则脱离接触后其毒性作用消失的越快。 不可逆毒性：指停止接触后其毒性作用依然存在甚至对机体造成的损害作用进一步加深。有些毒物所造成的损害是不可逆的，如损伤中枢神经系统多数是不可逆的，因为已分化的中枢神经细胞不能再分裂。 (3)即刻或延迟性毒性：按发生的速度快慢可分为即刻毒性和延迟性毒性。 即刻毒性：指毒物在一次接触后的短时间内引起的毒性。如氰化钾和硫化氢引起的急性中毒。 延迟
21、性毒性：指在一次或多次接触某种毒物后 ，经过一定时间才出现的毒性作用。如致癌性外源化学物，一般要在初次接触后10-20年才出现肿瘤。 危险度： 也称为危险性或风险度，是指一种物质在特定的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计，即在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率。危险度可分为归因危险度和相对危险度。 归因危险度 是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率。 相对危险度 是指接触组与对照组的危险度的比值。 危害性： 定性地表示外源化学物对人群健康引起的有害作用。 这一概念缺乏定量的分析，并且 未考虑机体的接触条件、可能接触的剂量大小和
22、受到损害的严重程度。因此，一种外源化学物的绝对毒性可能很大，但危害性可能并不大。 安全性： 指无危险或危险度可为社会接受（即危险度可忽略），即笼统地指在通常条件下接触化学物对人体和人群不会引起对健康有害作用。 安全性评价是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推在通常条件下接触化学物对人体和人群的健康是否安全。 靶器官： 化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物 质的靶器官。在全身毒作用中常见的靶器官有神经系统，血液和造血系统、肝、肾、肺等。毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官。 效应器
23、官： 出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如马钱子碱中毒可引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系统，效应器官是肌肉。 毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。例如铅浓集在骨中但其毒性则由于铅对造血系统、神经系统等其他组织的作用所致。 生物学标志： 指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物 或其生物学后果的测定指标。可分为接触标志、效应标志和易感性标志。 (1)接触生物学标志 是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化
24、学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物（如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、 DNA 加合物等），用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。 (2)效应生物学标志 指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映 早期生物效应、结构和或功能改变及疾病三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 (3)易感性生物学标志 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平
25、；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量 -反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 剂量 ：系指给予机体的外源化学物数量或机体接触的数量。剂量的单位通常是以单位体重接触的外源化学物数量表示（如 mg/kg 体重），或环境中的浓度（如 mg/m3空气， mg/L水）来表示。 致死剂量（ lethal dose， LD） 是指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。常以引起机体不同死亡率所需的剂量来表示。 (1)绝对致死量 （ LD100）：指能引起一群机体全部死
26、亡的最低剂量。 (2)半数致死量 （ LD50）：指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。 (3)最小致死剂量 （ MLD 或 MLC 或 LD01）：指某实 验总体的一组受试动物中仅引起个别动物死亡的最低剂量，其低一档的剂量即不再引起动物死亡。 (4)最大耐受剂量 （ MTD 或 LD0 或 LC0）：指某实验总体的一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量。 最大无作用剂量（ MNEL） 也称未观察到作用剂量，是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，根据现有的认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。 最小有作
27、用剂量（ MEL） 也称中毒阈剂量或中毒阈值，是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体 接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 效应： 即生物学效应，是量反应，指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变的程度。效应属于量化效应或剂量资料，一般具有强度性质，变化的程度可以用剂量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等。 反应： 是质效应，指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或者产生效应的个体数在某一群体中所占的比率，一般以 %或比值表示。如死亡率、反应率、肿瘤发生率等。 两者区别： 剂量 -效应关系 是指不同
28、剂量的外源化学物与其在 个体或群体中所表现的量效应大小之间的关系。 剂量 -反应关系 是指不同剂量的外源化学物与其引起的质化效应发生率之间的关系。 剂量 -效应或剂量 -反应曲线有下列 四种基本类型 ： 直线型： 效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。 抛物线型： 剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲 线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。 状曲线： 此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量
29、继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的状。 “全或无”反应： 在毒性试验中有时可见到“全或无”的剂量 -反应关系现象，这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到 ，为坡度极陡的线性剂量 -反应关系。 食品中外源化学物的生物转运和转化 毒物动力学： 指外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收、分布、生物转化即代谢和排泄的过程，即是机体对化学物进行一系列处置的过程。 生物转运： 指毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程，即为外源化学物在体内量改变的过程。 生物转化： 指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过
30、程，即为外源化学物在体内质改变的过程。 生物转运方式的概念： (1)被动转运的特点 是转运过程中生物膜不具有主动性，不消耗能量，被转运的物 质只能从高浓度流入低浓度。被动转运中最主要的方式是简单扩散和滤过。 简单扩散： 指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散。 受下列因素的影响： 生物膜两侧的浓度差。浓度差越大，扩散越快。 外源化学物在脂质中的溶解度。溶解度可用脂 /水分配系数表示，即一种物质在脂相和水相的分配已达到平衡状态时的分配率比值称为脂 /水分配系数。 外源化学物的电离状态。离子型的化合物不易透过生物膜的脂质结构区，而化合物的电离状态既受其本身的电离常数的影
31、响，也受其所在溶液的 pH 影响。 滤过： 是水溶性物质随同水分子经生物膜的孔状结构而透过生物膜的过程。凡分子大小和电荷与膜上孔状结构相适应的溶质皆可滤过转运，转运的动力为生物膜两侧的流体静压梯度差和渗透压差。此种孔状结构为亲水性孔道，不同组织生物膜孔道的直径不同。 (2)特殊转运： 指有一定的载体，具有较强的专一性，有一定的选择性和主动性，生物膜主动选择某种机体需要或由机体排出的物质进行的转运 。特殊转运分主动转运和促进扩散。 主动转运： 指外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。其主要特点是： 可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量。 转运过程需要载体参加。 载体是生物膜的组成
32、成分，所以有一定的容量；当化学物浓度达到一定程度时，载体饱和，转运即达到极限。 主动转运有一定的选择性，即化学物必须具有一定基本结构才能被转运，结构稍有改变，可影响转运的进行。 如果两种化学物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化学物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。 促进扩散： 是指不易溶于脂质的外源化学物，利用载体的促进作用由高浓度向低浓度处移动的过程。不消耗代谢能量。由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不是逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为易化扩散或载体扩散。如某些氨基酸、甘油和嘌呤 碱等亲水化合物，由于不溶于脂肪，不能借助简单扩散进行转运，所以可在具有特
33、定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。 (3)膜动转运： 是细胞与外界环境交换一些大分子物质的过程，其主要特点是在转运过程中生物膜结构发生变化，转运过程具有特异性，生物膜呈现主动选择性并消耗一定的能量。膜动转运又可分为胞吞作用和胞吐作用。胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。在胞吞作用中如果被摄入的物质为固体则称为吞噬，如为液体则为胞饮。胞吞和胞吐作用对体内外源化学物或异物的清除转运具有重要意义。 胞吞作用： 是将细胞表面的颗粒物转运入细胞的过程。 胞吐作用： 是将颗粒物由细胞内运出的过程。 生物转化的部位： 外源化学物的生物转化过程主要在 肝脏 进行，其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有
34、一定的生物转化能力。 生物转化的影响因素： (1)物种差异和个体差异 ： 同一外源化学物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异。 同一外源化学物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。 某些参与代谢的酶类在各个体中的活力不同。 (2)外源化学物代谢酶的抑制和诱导 ： 抑制：一种外源化学物的生物转化可受到另一种化学物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有关。 诱导：有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱导，凡具有诱导效应的化学物称为诱导物，诱导的结果可促进其它外源化学物的生物转化过程，使其增强或加速。 (3)代谢饱和状态 ：一种外源化 学物在机体内代谢
35、的饱和状态对其代谢情况有相当的影响，并因此影响其毒性作用。举例说明：溴化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物，如果输入剂量较小，约有75%的溴化苯环氧化物可转变为谷胱甘肽结合物，并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出；但如输入较大剂量，则仅有 45%可按上述形式排泄；当剂量过大时，当谷胱甘肽的量不足，甚至出现谷胱甘肽耗竭，结合反应有所降低，因而未经结合的溴苯环氧化物与 DNA 或 RNA以及蛋白质的毒性作用增强，呈现毒性作用。 (4)其它影响因素 ：主要表现在年龄、性别和营养状况。年龄对外源化学物 代谢转化过程的影响，表现在肝微粒体酶功能在初出生和未成年机体尚未发育成熟，老年后又开始衰退，
36、其功能皆低于成年，对外源化学物的代谢以及解毒能力较弱。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素 A、 E 的营养状况都可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。 毒理学意义： 外源化学物进入机体后，通过生物转化，其存在形式可能会发生各种变化，活性也会发生改变，其中有些毒性增强，有些毒性减弱。因此，生物转化对于判定其对机体的影响有重要作用。 通过对生物转化作用的研究，可以探求外源化合物活性基因、活性分子的重要规律，为防治其对机体损伤有重要意义。 通过对外源化学物在机体的生物转化过程的研究，有利于探求其损伤机制，作用的靶器官、靶组织、靶细胞乃至靶分子。 外源化合物经过生物转化会形成新的代谢中间产物、终产物，存在于
37、血液和组织中，或被排出体外，可为中毒诊断、程度判断和治疗效果评价提供有意义的生物学材料。 食品中 外源化学物的中毒机理和毒性作用的影响因素 外源化学物联合作用： 指两种或两种以上外源化学物同时或前后相继作用于机体而产生的交互毒性作用。 (1)相加作用 ：指多种化学物的联合作用等于每一种化学物单独作用的总和。机理 化学结构比较接近、同系物、毒作用靶器官相同或作用机理类似的化学物同时存时，易发生相加作用。 大部分刺激性气体的刺激作用多为相加作用。 具有麻醉作用的外源化学物，在麻醉作用方面也多表现为相加作用。 (2)协同作用 ：指几种化学物的联合作用大于各种化学物的单独作用之和。 增强作用：指如果一
38、种物质本身无毒性，但与另一有外源化学物质同时存在时可使该外源化学物的毒性增加。机理 有的是各化学物在机体内交互作用产生新的物质，使毒性增强。 有的化学物的交互作用会引起化学物的代谢酶系发生变化。 致癌化学物与促癌剂之间的关系也可认为是一种协同作用。 (3)拮抗作用 ：指几种化学物的联合作用小于每种化学物单独作用的总和。凡是能使另一种化学物的生物学作用减弱的物质称为拮抗物。机理：拮抗作用的机理也很复杂，可能是各化学物均作用于相同的系统或受体或酶，但其之间发生竞争；也可能是两种化学物之中一个可以激活另一化学物的代谢酶，而使毒性减低。 (4)独立作用 ：指多种化学物各自对机体产生不同的效应，其作用的
39、方式、途径和部位也不相同，彼此之间互无影响。机理：两种或以上化学物由 于对机体作用的部位不同、靶器官不同、受体不同、酶不同等，而且化学物的靶位点之间的生理学关系较为不密切，此时各化学物所致的生物学效应表现为各个化学物本身的毒性效应。 食品中外源化学物的基础毒性评价 急性毒性： 指机体 (人或实验动物 )一次或24h 之内多次接触 (染毒 )外源化学物之后，在短期内所发生的毒性效应，包括引起死亡效应。 慢性毒性： 指外源化学物长时间 (大于 1/10生命期 )少量反复作用于机体后所引起的损害作用。研究受试动物长时间少量反复接触受试物后，所致损害作用的试验称慢性毒性试验，亦称长期毒性试验。 亚 慢
40、性毒性 (也称亚急性毒性 )：指机体在相当于 1/20 左右生命期间，少量反复接触某种有害化学和生物因素所引起的损害作用。研究受试动物在其 1/20 左右生命时间内，少量反复接触受试物后所致损害作用的实验，称亚慢性毒性试验或亚急性毒性试验，亦称短期毒性试验。 所谓“少量”是相对的，没有明确的剂量范围的下限，但是剂量上限应小于相应的 LD50值。 中毒阈值： 指在亚慢性或慢性染毒期间和染毒终止，实验动物开始出现某项观察指标或实验动物开始出现可察觉的轻微变化时的最低染毒剂量。 最小有作用剂量 (MEL)也称中毒阈剂量或中毒阈值，是 指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，能使某项
41、观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 急性毒作用带 (Zac)： 一般是指化学物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起实验动物的死亡剂量与最低毒作用剂量之间的剂量范围的宽窄。急性毒作用带 (Zac)通常以LD50(LC50)代表毒性上限，以急性阈剂量 (阈浓度 )代表毒性下限。 Zac 值的大小可反映急性阈剂量距离 LD50的宽窄。 Zac 值越大表明化学物引起急性死亡的危险性越小，反之表明引起急性死亡的危险性越大。 急性阈剂量或 浓度 (Limac)：一次染毒后，引起机体某种有害反应的最小剂量或浓度。 慢性阈剂量或浓度 (Limch)：在慢性染毒时（即长时间反复染
42、毒）引起机体反应的最小剂量和浓度。 慢性毒作用带 (Zch)：以急性毒性阈值 (Limac)与慢性毒性阈值 (Limch)比值表示外源化学物慢性中毒的可能性大小。比值越大表明越易于发生慢性毒害。 蓄积作用： 外源化学物进人机体后，经过代谢转化后以代谢产物或者以未经代谢转化的原形母体化学物排出体外。但是当化学物反复多次染毒动物，而且化学物进入机体的速度或总量超过代谢转化的速度与排出机 体的速度或总量时，化学物或其代谢产物就可能在机体内逐渐增加并贮留某些部位。这种现象就称为化学物的蓄积作用。 蓄积毒性： 指低于一次中毒剂量的外源化学物，反复与机体接触一定时间后致使机体出现的中毒作用。 蓄积系数 (
43、Kcum)： 指多次染毒使半数动物出现毒性效应的总有效剂量 (ED50(n)与一次染毒的半数有效量 (ED50(1)之比值，毒性效应包括死亡。 蓄积率： 蓄积率 =(对照组 LD50 - 蓄积组LD50)/ 蓄积组预给受试物的总剂量 100% 急性毒性研究目的： 主要是探求化学物的致死剂量，以初步评估其对人 类的可能毒害的危险性。再者是求该化学物的剂量 -反应关系，为其它毒性实验打下选择染毒剂量的基础。 急性毒性常用指标： (1) LD50：是表示急性致死毒性最常用的指标，它是经过统计处理计算得出的数值，与LD100、 LD0等相比有更高的重现性；而且，它反映受试群体中大多数动物易感性的平均情
44、况，最后从剂量反应关系曲线上看，它处于曲线上升的中段，是致死率对剂量变化最敏感的部位。 (2) 急性毒作用带 (Zac)，一般是指化学物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起实验动物的死亡剂量与最低毒作用剂量之间的剂量范围的宽窄 。急性毒作用带（ Zac）通常以 LD50（ LC50）代表毒性上限，以急性阈剂量（阈浓度）代表毒性下限。 亚慢性毒性试验目的： 是在急性毒性试验的基础上，进一步观察受试物对机体的主要毒性作用及毒作用的靶器官，并对最大无作用剂量及中毒阈剂量作出初步确定。此外，亚慢性毒性试验的结果，也可为慢性试验设计选定最适观测指标及剂量提供直接的参考。 慢性毒性试验目的： 确定化学物
45、毒性下限，即确定机体长期接触该化学物造成机体受损害的最小作用剂量（阈剂量）和对机体无害的最大无作用剂量。为制定外源化学物的人类接触安全限量标准提供毒理学 依据，如最大容许浓度，每日容许摄入量等。 亚慢性和慢性毒性试验指标： (1)一般状况指标的观察： 中毒症状的观察：中毒症状不仅能反映受试物对全身的作用，而且也可能同时从现象上揭示受试物对机体主要受累的系统和器官作用的选择性。 体重测量：动物在生长发育期体重的增长情况，是综合反映动物全身健康状况的最基本指标之一。 水和食物摄入量的 观测：有些化学物会影响动物的饮水量与进食量。 在分析评价进食量的影响时，通常是根据进食量和体重增长值来计算出食物利
46、用率（即动物每摄入 100g 饲料所增长的体重克数），比较染毒组与对照组食物利用率，有助于了解受试化学物的毒性效应。 (2)生物化学指标的观测：根据生化指标显示的功能变化，不仅可发现受试物作用的器官和系统，为病理学检查提供线索，也可为阐明受试物毒作用机制提供依据。 (3)病理学检查：系统尸解；脏器系数；组织学检查 (4)分子生物学和免疫学指标的测定 (5)恢复期观察：最后一次给受试物后每次取2/3 动 物检测各项指标，留下 1/3 动物继续观察 2 4 周，再活杀检查，了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。在此期间， 除不给受试物外，其它观察内容与给受试物期相同。 食品毒理学试验设
47、计原则： 化学物在实验动物产生的作用，可外推于人；实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法；成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。 食品毒理学试验设计方法： 体内毒理学试验设计： A.剂量分组：在毒理学试验中，一般至少要设 3 个剂量组（即高剂量组、中剂量组、低剂 量组）。 毒理学试验常用的对照有 4 种：未处理对照、阴性对照、阳性对照和历史性对照。 B.各组动物数：毒理学安全性评价试验各组动物数取决于很多因素，如实验目的和设计，要求的敏感度、实验动物的寿命、生殖能力，经济的考虑及动物的可利用性。各组动物数的设计应考虑到统计学的要求。 C
48、.试验期限：某些试验（如致畸试验和多代生殖试验）的试验期限是由受试实验动物物种或品系而决定的。而其他毒性试验的期限在某种程度上由定义所决定。 体外毒理学试验设计 A.测定受试物溶解性：应该测定受试物在试验介质中的溶解性。溶解性限度就是出 现沉淀的最低浓度。 B.试验最高剂量的推荐：可溶性受试物浓度高于 10mmol/L 时，可因高渗透压在哺乳动物细胞引起损伤或人工假象，对细菌则无此影响。 可溶性受试物的试验上限应该是：对哺乳动物细胞为 10mmol/L 或 5mg/ml；对细菌试验为 5mg/平板；当受试物供应困难或非常昂贵（如生物药剂），最高剂量低于 10mmol/L 或5mg/ml（或平扳）是可以接受的。 对于没有适当溶剂，完全不溶的受试物，则可以按 5m
