1、肝 性 脑 病（hepatic encephalopathy，HE）,讲授要点,概述病因发病机制临床表现实验室检查和其他检查,诊断和鉴别诊断治疗预后预防,概述(Summarize),肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)是由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy,PSE）强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是脑病发生的主要机制。,概述(Summarize),轻微肝性脑病(minim
2、al hepatic encephalopathy,MHE)是指无明显肝性脑病的临床表现和生化异常而用精细的智力测验和（或）电生理检测发现异常的情况,过去称亚临床性肝性脑病(subclinical hepatic encephalopathy,SHE)或隐形肝性脑病(latent hepatic encephalopathy),病因（ Etiology ）,肝硬化门体分流术(包括TIPS)重型肝炎（病毒性、中毒性、药物性）原发性肝癌妊娠期急性脂肪肝严重胆道感染,诱因,上消化道出血大量排钾利尿大量放腹水高蛋白饮食镇静催眠药,麻醉药便秘尿毒症外科手术感染,发病机制(Pathogenesis),肝性
3、脑病的病理生理基础,肝细胞功能衰竭,门腔分流,门体分流性脑病示意图,发病机制(Pathogenesis),氨中毒学说假性神经递质-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说色氨酸锰的毒性,发病机制(Pathogenesis)一、氨中毒学说,（一）氨的形成和代谢,氨的形成,胃肠道（4g/d）,尿素弥漫,食物蛋白,细菌尿素酶,氨基酸氧化酶,氨（90%）,氨（10%）,NH3 NH+4（易吸收入血， （不易吸收入血， 有毒性，能透过 无毒，不能透过血脑屏障） 血脑屏障）,肾 血谷氨酰胺 氨+谷氨酸,骨骼肌，心肌,谷氨酰胺酶,pH6,pH6,鸟氨酸循环,尿素,谷氨酸,谷氨酰胺,NH4+,NH3,N
4、H3,ATP,-酮戊二酸,ATP,（肝 肾）,（肝、脑、肾）,（肾、肠）,（肺）,血氨的去路,发病机制(Pathogenesis),（二）肝性脑病时血氨增高的原因摄入过多的含氮食物（高蛋白饮食）或药物，上消化道出血低钾性碱中毒低血容量与缺氧便秘感染低血糖其他 镇静催眠药、麻醉、手术,氨对中枢神经系统的毒性作用,葡萄糖 丙酮酸 丙酮酸脱氢酶 乙酰辅酶A NH3 草酰乙酸 柠檬酸 -酮戊二酸 NH3 +ATP,抑制,谷氨酸,氨对大脑的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢，引起ATP浓度降低,NH3,谷氨酰胺,发病机制(Pathogenesis)二、假性神经递质,兴奋性神经递质：儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上
5、腺素）、乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸抑制性神经递质： 5-羟色胺、-氨基丁酸、苯乙醇胺及谷氨酰胺 酪氨酸 肠菌脱羧酶 酪胺 肝脏 苯丙氨酸 苯乙胺 单胺氧化酶 脑 羟 组 化 织 酶 -羟酪胺 苯乙醇胺,分解,清除,二者的化学结构与去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称假性神经递质,发病机制(Pathogenesis) 三、-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,GABA是哺乳动物大脑主要抑制性神经递质,由肠道细菌产生。肝衰及HE动物模型发现血中GABA浓度增高，血脑屏障通透性增加。同时大脑突触后神经元GABA受体显著增多，该受体也可与巴比妥类和苯二氮卓类药物（benz
6、odiazepines,BZs）结合，故称为GABABZ复合体。三者中任何一种与受体结合均导致Cl-内流进入突触后神经原而产生抑制作用。HE患者血浆GABA浓度与脑病程度平行。 部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状可减轻。,发病机制(Pathogenesis)四、色氨酸,正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易进入血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成-羟色胺（-HT）及-羟吲哚乙酸（-HITT），二者都是抑制性神经递质，参与HE的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。脑摄取色氨酸可被谷氨酰胺合酶抑制剂
7、所抑制，可见高血氨、谷氨酰胺和色氨酸间也是相互联系的。,发病机制(Pathogenesis)五、锰的毒性,肝硬化患者MRI显示T1加权像在双侧苍白球有增加的信号，表明锰在局部沉着。锰具有神经毒性，正常时由肝胆道分泌至肠道然后排出体外，肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生毒性。,病理(Pathology),急性肝功能衰竭所致的HE患者的脑部主要是脑水肿，为继发性改变。慢性HE患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，形成Alzheimer型星形细胞，大脑皮质变薄，神经元和神经纤维消失，皮质深层有片状坏死，小脑和基底节也可波及。,临床表现(Clinical
8、Manifestation),急性HE：常见于暴发性肝炎所致的急性肝衰，诱因不明显、可无前驱症状，预后差。慢性HE：多见于肝硬化和（或）门体分流，常反复发作，常有诱因，预后相对较好。轻微HE (MHE)：无明显的临床表现和生化异常而用精细的智力测验和（或）电生理检测发现异常。,临床表现(Clinical Manifestation),辅助检查（examination I）,（一）血氨慢性HE、PSE患者多半有血氨升高。（二）脑电图节律变慢。期患者表现为波或三相波，每秒次；昏迷时表现为高波幅的波，每秒少于次。（三）诱发电位（evoked potentials,EP）多用于MHE的诊断和研究。（四
9、）心理智能测验（psychometric test） 木块图试验常与数字连接试验及数字符号试验联合，用于诊断MHE。,辅助检查（examination ）,（五）影像学检查 急性HE患者头部CT或MRI检查可发现脑水肿，慢性HE患者可发现脑萎缩。MRI检查可发现基底神经节有T1加权信号增强（锰沉积）。磁共振波谱分析（MRS）可发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸等的含量发生变化。（六）临界视觉闪烁频率检测可用于发现及检测MHE,诊断与鉴别诊断（Diagnosis and Differential Diagnosis）,诊断依据1、严重肝病（或）广泛门体侧支循环2、精神紊乱、昏睡或昏迷3、
10、肝性脑病的诱因4、明显肝功能损害或血氨增高扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值对肝硬化患者进行数字连接试验和心理智能测验 可发现MHE,诊断与鉴别诊断（Diagnosis and Differential Diagnosis）,鉴别诊断精神病糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷低血糖尿毒症脑血管意外脑部感染镇静药过量,治疗（Treatment）,一般治疗药物治疗其他治疗其他对症治疗,治疗（Treatment）,一、一般治疗 （一）调整饮食结构 限制蛋白质，补充足够热量（热量1200-1600千卡/天）； 期患者应限制蛋白质在20g/d之内，首选植物蛋白； 期患者应禁止从胃肠道补充蛋白质，可鼻饲或
11、静脉注射25%的葡萄糖溶液；完全恢复后每天每千克体重可摄入0.8 1.0g蛋白质；,治疗（Treatment）,（二）慎用镇静药 躁狂患者禁用巴比妥类、苯二氮卓类镇静药 ，可试用异丙嗪、扑尔敏等抗组胺药。（三）纠正电解质和酸碱平衡紊乱（低钾性碱中毒）,治疗（Treatment）,（四）止血和清除肠道积血口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇溶液或25%硫酸镁用生理盐水或弱酸液（如醋酸、乳果糖）灌肠（五）其他 吸氧、抗感染等,治疗（Treatment）,二、药物治疗（一）减少肠道氨的生成和吸收1、乳果糖(lactulose,-半乳糖果糖） 乳果糖 乳酸+乙酸,乳酸杆菌,（结肠）,肠道pH,不产尿素酶的乳酸杆菌
12、生长,肠道细菌产氨,氨的吸收血氨排出,用法：3060g/d,分次口服，调整至每天排23次软便。不良反应：甜腻、腹胀、腹痛、恶心、呕吐。,治疗（Treatment）,2、乳梨醇乳梨醇每日30 40g，分3次口服3、乳糖乳糖酶缺乏者每日100g,结肠,细菌,乙酸,丙酸,酸化,肠道,治疗（Treatment）,4、口服抗菌药物 抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的吸收新霉素，少吸收、可致耳毒性和肾毒性、不宜超过1个月甲硝唑，疗效与新霉素相似、胃肠道不良反应大利福昔明，效果与新霉素相同、每日剂量1.2g5、益生菌,治疗（Treatment）,( 二）促进体内氨的代谢1、L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（ornit
13、hine-aspartate, OA） 促进鸟氨酸循环合成尿素 2、鸟氨酸-酮戊二酸 促进鸟氨酸循环合成尿素 3、苯甲酸钠、苯乙酸钠 与氮源性物质形成马尿酸4、谷氨酸钠、谷氨酸钾 与氨结合形成谷氨酰胺5、精氨酸 促进鸟氨酸循环合成尿素,治疗（Treatment）,（三）GABA/BZ复合受体拮抗剂氟马西尼拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制对 期患者有促醒作用（四）减少或拮抗假性神经递质 支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）可以竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假性神经递质的形成（五）其他药物 驱锰药、L-肉碱,治疗（Treatment）,三、其他治疗（一）减少门体分流 介入栓塞（二）人工肝 分子吸附剂再循环系统、血液灌流、血液透析、血浆置换等方法可清除血氨和其他毒性物质（三）肝移植（四）肝细胞移植,治疗（Treatment）,四、其他对症治疗1、纠正水、电解质和酸碱平衡失调每日入液总量2500ml为宜肝硬化腹水入液量一般为尿量加1000ml纠正缺钾和碱中毒2、保护脑细胞功能3、保持呼吸道通畅4、预防脑水肿,预后（ Prognosis ）,诱因明确且易消除者预后较好肝功能较好的门体分流性脑病者预后较好有腹水、黄疸、出血倾向者预后差暴发性肝功能衰竭所致者预后最差,预防,积极防治肝病避免HE诱因严密观察肝病患者，及时发现HE并治疗,
