1、慢性射血分数降低性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fractions，HF-REF）治疗药物的合理应用,郑州大学第二附属医院心内科孙利强,主要内容,治疗目的及策略一般治疗药物治疗,2,主要内容,治疗目的及策略一般治疗药物治疗,3,治疗目的及策略,通过治疗原发病、消除诱因，避免心肌损害的发生、发展，减少甚至逆转心肌重构，改善预后，降低死亡率；缓解症状，提高生活质量，增加运动耐量，降低住院率； 目前心力衰竭的治疗策略已由短期血流动力学干预转变为长期的、修复性的治疗策略，阻断神经内分泌系统的过度激活及心肌重构成为心力衰竭治疗的关键。,4,治疗目的及策
2、略,（1）A 期：主要针对心力衰竭危险因素治疗控制高血压、血脂、血糖、肥胖等，戒烟限酒，规律运动 ；避免心脏毒性药物；药物：ACEI或ARB。,5,治疗目的及策略,（2）B 期：主要预防及改善心室重构、预防心力衰竭的症状继续 A 期的治疗建议；药物：ACEI或ARB、受体阻滞剂；有心脏性猝死的高危患者：植入ICD。,6,治疗目的及策略,（3）C 期：继续 B 期治疗；有症状患者限制钠的摄入 ；药物 ：利尿剂、ACEI 或 ARB、 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、地高辛、伊伐布雷定；治疗合并疾病；有适应证者可以植入ICD 及CRT。,7,治疗目的及策略,（4）D 期 ： 继续 C 期药物治疗 ；
3、 限水、正性肌力药、静脉用药、预防静脉血栓形成/栓塞；应用机械辅助装置、心脏移植、超滤 ；姑息治疗、临终关怀等。,8,主要内容,治疗目的及策略一般治疗药物治疗,9,一般治疗,1 去除诱发因素 各种感染（尤其上呼吸道和肺部感染）心律失常（尤其伴快速心室率的心房颤动） 电解质紊乱和酸碱失衡 过量摄盐 对睡眠呼吸暂停：夜间给予连续气道正压通气治疗。,肺栓塞贫血肾功能损害过度静脉补液,10,一般治疗,2 监测体重及出入量 每日监测体重以早期发现液体潴留非常重要。如在3天内体重突然增加超过2kg，需要利尿或加大利尿剂的剂量。,11,一般治疗,3调整生活方式（1）限钠：NYHA心功能分级级心力衰竭患者，应
4、根据水钠潴留和血钠水平，适当限钠，每日不超过3g盐。使用利尿剂者，则适当放宽。NYHA心功能分级或级心力衰竭患者不需限钠。心力衰竭急性发作伴容量负荷过重的患者应限制钠摄入 2g/d。,12,一般治疗,3调整生活方式（2）限水：轻、中度症状患者常规限制液体摄入量并无益处。严重心力衰竭患者液体摄入量限制在1.52L/d有助于减轻症状和充血。严重低钠血症（血钠130mmol/L）患者液体摄入量应2L/d。,13,一般治疗,3调整生活方式（3）营养 ：低脂饮食，优质蛋白质应占总蛋白的 2/3 以上，肥胖患者应减轻体重。严重心力衰竭伴明显消瘦（心脏恶病质）者应给予营养支持。由于摄入量不足和利尿剂治疗易导
5、致低钾、低镁血症，应注意补充钾、镁。如因肾功能减退，出现高钾、高镁血症，则应选择含钾、镁低的食物。戒烟限酒，疑有酒精性心肌病的患者应戒酒。,14,一般治疗,3调整生活方式（3）营养 ：食用富含 Omega-3多不饱和脂肪酸的鱼类和鱼油可以降低甘油三酯水平，预防心房颤动，甚至有可能降低心力衰竭病死率。建议每天从海鱼或鱼油补充剂中摄入1g -3 PUFAs。心力衰竭患者，尤其是长期应用利尿剂者，饮食摄入受限，会导致维生素和微量元素缺乏。心力衰竭患者存在维生素B1缺乏的风险，摄入较多的膳食叶酸和维生素B6，与心力衰竭及卒中死亡风险降低有关，同时有可能减少高同型半胱氨酸血症的发生。,15,一般治疗,（
6、4）休息和适度运动：失代偿期需卧床休息，多做被动运动，预防深静脉血栓形成。临床情况改善后，在不引起症状的情况下，应逐渐恢复体力活动。对慢性稳定性心力衰竭患者，运动康复可降低慢性病死率，减少反复住院次数，改善患者运动耐量及生活质量。,16,一般治疗,4 心理和精神治疗 压抑、焦虑和孤独在心力衰竭恶化中发挥重要作用，也是导致心力衰竭患者死亡的主要因素。综合性情感干预包括心理疏导、应用抗抑郁药物。,17,一般治疗,5 吸氧 适用于低氧血症和呼吸困难明显，尤其是指端血氧饱和度（SaO2）90%的患者。应尽早使用，使患者SaO295%（伴COPD者SaO290%）。无低氧血症的患者不应常规应用，可能导致
7、血管收缩和心输出量下降。吸氧方式：鼻导管吸氧：低氧流量（1 2 L/min）开始，若无 CO2 潴留，可根据 SaO2 调整氧流量达 6 8 L/min。面罩吸氧 ：适用于伴呼吸性碱中毒患者 无创性或气管插管呼吸机辅助通气治疗。,18,主要内容,治疗目的及策略一般治疗药物治疗,19,药物治疗,利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB洋地黄类药物伊伐布雷定其他药物,20,药物治疗利尿剂,促进尿钠的排泄，消除水钠潴留，有效缓解心力衰竭患者的呼吸困难及水肿，改善心功能和运动耐量，但对心力衰竭死亡率的影响尚不清楚。对于有液体潴留的心力衰竭患者，利尿剂是惟一能充分控制和有效消除液体潴留的药物。恰
8、当使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键和基础。如利尿剂剂量不足造成液体潴留，会降低患者对 ACEI 的反应，增加使用 受体阻滞剂的风险。另一方面，不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱。,21,药物治疗利尿剂使用方法,适应证 有液体潴留证据的所有心力衰竭患者均应给予利尿剂。禁忌证从未有液体潴留的症状及体征 ；痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证 ；已知对某种利尿剂过敏或存在不良反应。,22,药物治疗常用利尿剂的药代动力学,注：B ：胆道清除；R ：肾脏清除；M ：代谢途径清除；F ：粪便；* 绝对生物利用度不详；& 螺内酯原型半衰期 1.3 小时，活性代
9、谢产物半衰期 9 23 小时,23,药物治疗利尿剂分类,（1）袢利尿剂：作用于髓袢升支粗段髓质部，适用于大部分心力衰竭患者，特别适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者，包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。40 mg 呋塞米、10 mg 托拉塞米、 1 mg 布美他尼三者利尿效果相当。临床最常用的利尿剂是呋塞米，其剂量与效应呈线性关系 ；由于托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高，对部分患者利尿效果更好。,24,药物治疗利尿剂分类,（2）噻嗪类利尿剂：作用于远曲肾小管，较袢利尿剂弱，仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。氢氯噻嗪 100 mg/d 已达最大效应（剂量 - 效应曲
10、线已达平台期），再增量亦无效。在肾功能减退 eGFR 30 ml/（min1.73 m2）患者中，噻嗪类利尿剂作用减弱，不建议使用，但在顽固性水肿患者中（呋塞米每日用量超过 80 mg）噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用。,25,药物治疗利尿剂分类,（3）保钾利尿剂 ：氨苯蝶啶和阿米洛利作用于远曲小管和集合管，抑制 Na+ 重吸收和减少 K+ 分泌，利尿作用弱。醛固酮受体拮抗剂也是保钾利尿剂，将在后文论述。,26,药物治疗利尿剂分类,（4）血管加压素 V2 受体拮抗剂 ：新型利尿剂托伐普坦是血管加压素 V2 受体拮抗剂，具有仅排水不利钠的作用，对于伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。推荐用于常规利尿
11、剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。其不良反应主要为高钠血症。主要通过细胞色素 P4503A4 酶代谢，呈线性药代动力学效应。,27,药物治疗利尿剂使用方法,由小剂量开始，逐渐增加剂量至尿量增加，根据淤血症状和体征、血压、肾功能调整剂量，每日减轻体重 0.5 1.0 kg 为宜。一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，预防再次液体潴留，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。每日体重变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。应用利尿剂前应首先检测患者肾功能和电解质，在开始应用或增加剂量 1 2 周后应复查血钾和肾功能。可以指导患者根据病情需要（症状、水肿、体重变化）
12、调整剂量。利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，故应与 ACEI/ARB、 受体阻滞剂联用。,28,药物治疗利尿剂使用方法,表 8 慢性 HF-REF 常用利尿剂剂量,29,药物治疗利尿剂使用方法,4.3.1.5 不良反应及处理（1）电解质丢失 ：袢利尿剂及噻嗪类利尿剂常见的不良反应为电解质丢失，联用时电解质紊乱的发生风险更高。利尿剂导致的低钾血症和低镁血症是心力衰竭患者发生严重心律失常的常见原因。出现低钾血症和低镁血症时可增加 ACEI/ARB 剂量、加用醛固酮受体拮抗剂、补钾、补镁。低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症，后者按利尿剂抵抗处理。低钠血症合并容量不足时，可考虑停
13、用利尿剂。低钠血症合并容量过多时，应限制入量、考虑托伐普坦、正性肌力药及超滤治疗。,30,药物治疗利尿剂使用方法,（2）低血压：在开始利尿剂治疗或增加剂量时易发生。出现低血压（收缩压 90 mmHg）时，应区分容量不足和心力衰竭恶化，多见于使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者，应纠正低钠及低血容量水平。发生症状性低血压后，若无淤血的症状及体征，利尿剂应减量。若仍伴有低血压症状，还应调整其他血管扩张剂 如硝酸酯、钙通道阻滞剂（CCB）的剂量。在体液丢失较多的情况下（腹泻、呕吐、出汗较多），利尿剂应减量。,31,药物治疗利尿剂使用方法,（3）肾功能恶化：利尿剂治
14、疗中可出现肾功能损害（血肌酐 / 尿素氮水平上升），可能原因包括：利尿剂不良反应，如联合使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂者应停用噻嗪类利尿剂 ；心力衰竭恶化，肾脏低灌注和肾静脉充血均会导致肾功能损害；容量不足；某些肾毒性药物，如非甾体消炎药，包括环氧合酶（COX）-2 抑制剂，影响利尿剂的药效且导致肾功能损害和肾灌注下降。利尿剂治疗中出现血肌酐 / 尿素氮水平上升，可考虑减少 ACEI/ARB 剂量，必要时可考虑行血滤 / 透析。（4）高尿酸血症 ：对于高尿酸血症患者可考虑改用袢利尿剂或加用降尿酸药。痛风发作时可用秋水仙碱，避免使用非甾体消炎药,32,药物治疗利尿剂使用方法,（5）利尿剂反应不佳或利
15、尿剂抵抗 ：轻度心力衰竭患者使用小剂量利尿剂即反应良好，心力衰竭进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终大剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。临床处理包括 ：注意患者的依从性、液体及钠的摄入量，钠摄入过多导致利尿剂疗效差；改变袢利尿剂的用量用法 ：增加利尿剂剂量和次数，空腹服用，呋塞米改为布美他尼或托拉塞米；加用醛固酮受体拮抗剂或增加其剂量；纠正低氧、酸中毒、低钠、低钾、低血容量；联合使用不同种类的利尿剂（如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂），有协同作用，但增加低血容量、低血压、低血钾、肾功能损害风险，仅适合短期应用，需更严密地监测；改为静脉用药，可考虑静脉注射联合持续静脉滴注，避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重
16、吸收；加用托伐普坦；应用增加肾血流的药物，提高肾灌注，如静脉使用小剂量多巴胺或奈西立肽；考虑超滤治疗。,33,药物治疗,利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB洋地黄类药物伊伐布雷定其他药物,34,药物治疗ACEI,RAAS 在心室重塑和心力衰竭的发展过程中具有重要作用。心力衰竭患者 RAAS 的激活情况与心力衰竭的严重程度相关。RAAS 激活对于短期维持循环稳态具有关键作用。然而， RAAS 的持久激活却导致心脏功能及心脏重构的进行性恶化、肾脏及其他器官的损伤。,35,药物治疗ACEI,ACEI 属神经内分泌抑制剂，通过竞争性抑制血管紧张素转化酶（angiotensin conver
17、ting enzyme，ACE）而发挥作用。ACE 是一种非特异性酶，除可使血管紧张素（angiotensin ，Ang ）转化为血管紧张素（angiotensin ，Ang ）外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在 ACE 的作用下，循环和组织中的 Ang 浓度升高、缓激肽水平降低。,36,药物治疗ACEI分类,ACEI 根据其与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团分为巯基类、羧基类和膦酸基类。其中羧基类 ACEI的组织亲和力较高。大多数 ACEI 及其代谢产物主要经肾脏排泄，故肾功能异常时（肌酐清除率30 ml/min）需要减少剂量；肾功能异常患者以选择经肝肾双通道排泄的 A
18、CEI（如福辛普利钠）为佳。根据 ACEI 的活性分为前体药物和非前体药物（如卡托普利，直接具有活性）。前体药物在体内肝脏和消化道黏膜水解为活性代谢产物而发挥作用，服用前体药物可改善吸收，但起效延迟。,37,药物治疗ACEI,38,药物治疗ACEI,ACEI 逆转心室重构主要通过下列机制 ：降低心室前、后负荷 ；抑制 Ang 的增生作用和交感神经活性；抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质和血管周围纤维化；预防压力负荷过重引起的心肌细胞凋亡；逆转心脏肥厚，改善舒张功能。,39,药物治疗ACEI,ACEI 是第一类证实能降低心力衰竭患者死亡率的药物，是治疗心力衰竭的基石，也是惟一在心力衰竭 A、B、C、
19、D 四个阶段均推荐应用的药物。已有 30 多项安慰剂对照的随机临床试验证实 ACEI 对慢性 HF-REF 患者发挥有益的临床作用：降低总死亡率 16% 28% ；降低因心力衰竭再入院率；改善左心室功能，提高 LVEF ；缓解临床症状，提高运动耐量 ；降低心力衰竭的发病率 ；无症状的左心室收缩功能降低患者同样获益于 ACEI 治疗 ；能与其他慢性 HF-REF 治疗药物如利尿剂、 受体阻滞剂联用发挥协同作用。这些临床试验奠定了 ACEI 作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。,40,药物治疗ACEI,适应证 所有 LVEF 下降的心力衰竭患者必须且终生使用，除非有禁忌证或不能耐受 ；心力衰竭
20、高发危险人群（阶段 A）应考虑使用 ACEI 预防心力衰竭。禁忌证 使用 ACEI 曾发生血管神经性水肿（导致喉头水肿）；严重肾衰竭（未行替代治疗）；双侧肾动脉狭窄 ；妊娠期女性。下列情况须慎用 ：血肌酐 265.2 mol/L（3 mg/dl）；血钾 5.5 mmol/L；症状性低血压（收缩压 90 mmHg）；左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病）,41,药物治疗ACEI使用方法,应尽早使用，由小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔 2 周剂量倍增 1 次。住院患者在严密监测下可更快上调，滴定剂量及过程需个体化，常用 ACEI 剂量见表 l0。调整至合适剂量应终生维
21、持使用，避免突然停药。 ACEI 突然停药会导致临床恶化。应监测血压，在开始治疗后 1 2 周检查血钾和肾功能，并每月定期复查生化指标，尤其是低血压、低钠血症、糖尿病、氮质血症、补钾治疗的患者。,42,药物治疗ACEI使用方法,目前已有证据表明：ACEI 治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应。在已完成的临床试验中几种不同的 ACEI 并未显示对心力衰竭的存活率和症状的改善有所不同。临床试验中，ACEI 剂量不是由患者的治疗反应决定，而是增加至预定的目标剂量。在临床实践中可根据每例患者的具体情况而定，临床医师应试图使用在临床试验中被证明可以减少心血管事件的目标剂量，如不能耐受，也可使用中等剂量
22、或患者能够耐受的最大剂量。临床较常见的错误是剂量偏小，即给予起始剂量后不再递增。更重要的是，切忌因不能达到 ACEI 的目标剂量而推迟 受体阻滞剂的使用。ACEI 和 受体阻滞剂应尽早联合使用，再根据临床情况的变化分别调整各自的剂量。,43,药物治疗ACEI使用方法,44,药物治疗ACEI不良反应及处理,（1）肾功能恶化 ：心力衰竭患者常合并肾功能不全，当肾灌注减少时，GFR 依赖于 Ang 介导的出球小动脉收缩，使用 ACEI 后可引起肾灌注下降使肾功能恶化，尤其是重度心力衰竭（NYHA心功能分级级）、低钠血症者。起始治疗后 1 2 周内应监测肾功能，并定期复查。ACEI 治疗初期肌酐水平可
23、有一定程度的升高，如肌酐水平升高 30%，不需特殊处理，但应加强监测；如肌酐水平升高 30%，应减量；如肌肝水平仍继续升高，应停用。肌酐水平升高 100% 或 310 mol/L（3.5 mg/dl） 或 eGFR 20 ml/（min1.73 m2），ACEI/ ARB 应停用。大多数患者停药后肌酐水平趋于稳定或降至治疗前水平。避免使用肾毒性药物如非甾体消炎药。如无淤血表现，可减少利尿剂剂量。,45,药物治疗ACEI不良反应及处理,（2）高血钾 ：使用 ACEI 可能发生高钾血症，肾功能恶化、补钾、联用保钾利尿剂、合并糖尿病患者易发生高钾血症。用药后 1 周应复查血钾，并定期监测，如血钾 5
24、.5 mmol/L，应停用 ACEI。 ACEI 与醛固酮受体拮抗剂联用时，应同时使用袢利尿剂。通常使用 ACEI 时不应同时加用钾盐，除非存在低钾血症。,46,药物治疗ACEI不良反应及处理,（3）低血压：很常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。无症状性低血压通常无需任何改变，首次剂量给药如出现症状性低血压，重复给予同样剂量时不一定再出现症状。症状性低血压的处理方法：调整或停用其他有降压作用的药物，如硝酸酯类、CCB 和其他血管扩张剂；如无液体潴留，考虑利尿剂减量或暂时停用 ；减少 ACEI 剂量；严重低钠血症患者（血钠 130 mmol/L）可酌情增加食盐摄入。,47,药物治疗ACEI不
25、良反应及处理,4）咳嗽：ACEI 引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的几个月内，停药后咳嗽消失，再次使用后干咳重现，高度提示 ACEI 是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重可耐受者，应鼓励继续使用 ACEI，如持续咳嗽，影响正常生活及睡眠，可考虑停用，并改用 ARB。需注意排除其他原因如吸烟、肺部淤血所致的咳嗽。,48,药物治疗ACEI不良反应及处理,（5）血管性水肿：血管性水肿较为罕见（ 1%），但可出现声带甚至喉头水肿等致命情况，多见于首次用药或治疗最初 24 小时内，应予注意 ；发生血管性水肿患者终生禁用 ACEI。,49,药物治疗,利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB洋地黄类药物伊
26、伐布雷定其他药物,50,药物治疗 受体阻滞剂,交感神经兴奋性增强是心力衰竭时机体的重要适应机制之一。心交感神经兴奋可产生正性变时作用、正性变力作用和正性变传导作用，即心率加快、心肌收缩力加强、房室传导加速。但持续、过度的交感神经系统激活对心脏、肾脏和血管功能产生不利的影响，是心力衰竭发生发展的重要机制：交感神经长期激活是导致心功能下降恶性循环的重要环节。儿茶酚胺释放增加，对心肌具有直接的毒性作用，1 受体密度下调和功能受损，对儿茶酚胺的敏感性降低，导致心肌收缩力减弱。交感神经长期激活，诱导炎性因子表达，促进氧化应激，心肌细胞肥大、坏死、凋亡、纤维化，导致心室重构。心肌电不稳定性增加，促使心律失
27、常发生。激活 RAAS。血管收缩，外周阻力增加，并加重组织缺血缺氧。,51,药物治疗 受体阻滞剂, 受体阻滞剂治疗可恢复 1 受体的正常功能，使之上调。长期应用（ 3 个月时）可改善心功能，提高 LVEF ；治疗 4 12 个月，还能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，延缓或逆转心肌重构。20 多项安慰剂随机对照试验，纳入的患者均有收缩功能障碍（LVEF 35% 45%），NYHA 心功能分级主要为或级，也包括病情稳定的级和心肌梗死后心力衰竭患者，结果显示：长期应用 受体阻滞剂的效果包括下列几方面：可明显改善心力衰竭患者的预后，降低死亡率和住院率。CIBIS- 、MERIT-HF 和 COPE
28、R-NICUS 分别应用比索洛尔、琥珀酸美托洛尔、卡维地洛，病死率相对危险分别降低 34%、 34% 和 35%。降低心力衰竭再住院率 28% 36%。显著降低猝死率 41% 44%。根据 MERIT-HF亚组分析，在 NYHA 心功能分级级患者中猝死分别占心力衰竭死因的 64%、59% 和 33%。改善左心室功能和 LVEF。缓解症状，改善临床情况。,52,药物治疗 受体阻滞剂,53,药物治疗 受体阻滞剂,4.3.3.1适应证 结构性心脏病，伴 LVEF 下降的无症状心力衰竭患者 ；有症状或既往有症状的 NYHA 心功能分级级、LVEF 下降、病情稳定的慢性心力衰竭患者应终生应用，除非有禁忌
29、或不能耐受 ； NYHA 心功能分级 a 级心力衰竭患者在严密监护和专科医师指导下也可应用。4.3.3.2禁忌证 支气管哮喘；二度及以上房室传导阻滞（除外已植入起搏器者）；心率 50 次 / 分。,54,药物治疗 受体阻滞剂应用方法,推荐应用美托洛尔缓释片、比索洛尔、卡维地洛，这 3 种药物均有改善心力衰竭患者预后的证据。绝大多数临床研究均采用美托洛尔缓释片（琥珀酸美托洛尔），该药较酒石酸美托洛尔证据更充足，但治疗初期可用酒石酸美托洛尔过渡。LVEF 下降的心力衰竭患者一经诊断，在症状较轻或得到改善后即应尽早使用 受体阻滞剂。,55,药物治疗 受体阻滞剂应用方法,（1）起始和维持 ：起始剂量宜
30、小，一般为目标剂量的 1/8，如患者能耐受前一剂量，每隔 2 4 周剂量可加倍，滴定的剂量及过程需个体化。此用药方法由 受体阻滞剂治疗心力衰竭发挥独特的生物学效应决定。这种生物学效应往往需持续用药 2 3 个月才逐渐产生，而初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心力衰竭，为避免这种不良影响，起始剂量须小，递加剂量须慢。在药物上调期间，需密切观察患者生命体征、呼吸困难及淤血的症状及体征、每日体重。患者有液体潴留或最近曾有液体潴留史，必须同时使用利尿剂，预防 受体阻滞剂治疗初期液体潴留恶化。一旦出现体重增加即应加大利尿剂剂量，直至恢复治疗前体重，再继续加量。如前以较低剂量治疗出
31、现不良反应，可延迟加量至不良反应消失。在慢性心力衰竭失代偿期，可以继续使用 受体阻滞剂，应根据患者病情减少剂量，休克及严重低血压患者应停用，但在出院前应再次启动 受体阻滞剂治疗。即使 受体阻滞剂未能改善症状，仍应长期治疗。突然停用 受体阻滞剂会导致病情恶化，应避免。 受体阻滞剂可用于气道反应性疾病或无症状心动过缓患者，但对于有持续症状的患者应谨慎使用。,56,药物治疗 受体阻滞剂应用方法,（2）目标剂量的确定： 受体阻滞剂治疗心力衰竭应达到目标剂量或最大可耐受剂量，常用 受体阻滞剂的剂量见表 13。目标剂量是在既往临床试验中采用、达到证实有效的剂量。静息心率是评估心脏 受体有效阻滞的指标之一，
32、通常患者心率降至 55 60 次 / 分的剂量为 受体阻滞剂应用的目标剂量或最大可耐受剂量。中国人群个体差异很大，因此 受体阻滞剂的治疗宜个体化。,57,药物治疗 受体阻滞剂应用方法,为增加用药的依从性，应告知患者 ：症状改善常在治疗 2 3 个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生于治疗早期，但一般不妨碍长期用药。,58,药物治疗 受体阻滞剂应用方法,59,药物治疗 受体阻滞剂不良反应及处理,（1）心动过缓和房室传导阻滞：如心率低于 55 次 / 分，或伴头晕等症状，或出现一度或二度房室传导阻滞，应减量甚至停药。此外，应注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓
33、的药物。,60,药物治疗 受体阻滞剂不良反应及处理,（2）低血压：一般出现于首次剂量或加量的 24 48 小时内，若无症状，通常不需处理，重复用药后常可自动消失。与 ACEI 在不同时间服用可降低低血压的发生风险。处理方法为首先考虑停用硝酸酯类药物、CCB 或其他不必要的血管扩张剂。如存在容量不足的情况，利尿剂应减量。如存在低血压伴低灌注症状，则应将 受体阻滞剂减量或停用，并重新评定患者的临床情况。,61,药物治疗 受体阻滞剂不良反应及处理,（3）液体潴留和心力衰竭恶化：应告知患者每日称体重，如在 3 天内体重增加 2 kg，应立即增加利尿剂剂量。用药期间如心力衰竭症状有轻或中度加重，应增加利
34、尿剂剂量。如病情恶化，且与 受体阻滞剂应用或加量相关，宜暂时减量或退回至前一剂量。如病情恶化与 受体阻滞剂应用无关，则无需停用。应积极控制加重心力衰竭的诱因，并加强各种治疗措施，必要时可短期静脉应用正性肌力药，磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动剂更合适，因后者的作用可被 受体阻滞剂拮抗。,62,药物治疗 受体阻滞剂不良反应及处理,（4）乏力：应用 受体阻滞剂可伴乏力，多数可于数周内自动缓解，某些患者症状较严重需减量。如乏力伴外周低灌注，则需停用 受体阻滞剂，稍后再重新应用，或改用其他 受体阻滞剂。但心力衰竭患者出现乏力是多因素造成的，应注意考虑其他原因导致的疲劳，包括睡眠呼吸暂停、利尿过度、抑郁等。
35、（5）其他 ： 受体阻滞剂还可引起外周血管痉挛，导致外周肢体发冷，掩盖低血糖反应。,63,药物治疗,利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂洋地黄类药物伊伐布雷定其他药物,64,药物治疗醛固酮受体拮抗剂,醛固酮对心肌重构，特别是促进心肌细胞外基质纤维增生的影响是独立和叠加于 Ang 的。心力衰竭患者的醛固酮生成及活化增加与心力衰竭严重程度成正比。使用ACEI 可以降低循环中醛固酮的水平，然而长期应用 ACEI 后（3 个月以上），醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。而醛固酮受体拮抗剂则具有防止心肌纤维化与心室重塑、抗心律失常作用，从而发挥降低慢性心力衰竭患者病死率
36、的心血管保护作用。因此，如能在 ACEI 基础上加用醛固酮受体拮抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，对心力衰竭患者有益。,65,药物治疗醛固酮受体拮抗剂,目前上市的醛固酮受体拮抗剂只有螺内酯和依普利酮两种，而依普利酮目前在国内暂缺。螺内酯化学结构与醛固酮类似，在远曲小管和集合管皮质部发挥竞争作用，干扰 Na+ 重吸收，促进 Na+ 或 Cl- 排出而产生利尿作用，同时使 K+ 排出减少，故作为保钾利尿剂用于临床。,66,药物治疗醛固酮受体拮抗剂,67,药物治疗醛固酮受体拮抗剂,RALES 研究证实 NYHA 心功能分级级， LVEF 35% 的慢性心力衰竭患者，在标准心力衰竭治疗基础上加用螺内酯
37、可使死亡风险降低 30%，心力衰竭住院（2 年）风险降低 35%。EPHESUS研究证实：急性心肌梗死（acute myocardial infarc-tion，AMI）3 14 天以内、NYHA 心功能分级级、LVEF 40% 的患者，依普利酮使全因死亡率相对危险度降低 15%，心源性猝死降低 21%，心血管死亡率和因心力衰竭再住院率降低 13%。亚组分析结果提示在 AMI 后 3 7 天内早期应用依普利酮的临床获益更大。EMPHASIS-HF 研究纳入年龄 55 岁 NYHA 心功能分级级的慢性收缩性心力衰竭患者，LVEF 30%（或 LVEF 35% 且 QRS 时限 130 ms）。研
38、究结果提示：依普利酮显著降低心血管死亡或因心力衰竭住院率（27%）、全因死亡率（24%）及再住院率（23%）。,68,药物治疗醛固酮受体拮抗剂,4.3.4.1 适应证 LVEF 35%、NYHA 心功能分级级，已使用了 ACEI（或 ARB）和 受体阻滞剂治疗，仍持续有症状的患者 ； AMI 后、LVEF 40%、有心力衰竭症状或既往有糖尿病史者。4.3.4.2 禁忌证 严重肾功能不全 血肌酐 221mmol/L（2.5 mg/dl）或 eGFR 30 ml/（min1.73m2）；血钾 5.0 mmol/L ；孕妇。,69,药物治疗醛固酮受体拮抗剂不良反应及处理,由小剂量起始，逐渐加量，尤其
39、螺内酯不推荐使用大剂量。,70,药物治疗醛固酮受体拮抗剂不良反应及处理,主要不良反应为肾功能恶化和高血钾。使用醛固酮受体拮抗剂治疗后 3 天和 1 周应监测血钾和肾功能，前 3 个月每月监测 1 次，以后每 3 个月监测 1 次。如血钾 5.5 mmol/L，即应停用或减量。ACEI/ARB 加量后，也应监测血钾和肾功能。应注意开始醛固酮受体拮抗剂治疗后一般停止补钾，并嘱患者避免食用高钾食物，除非有明确的低钾血症。通常醛固酮受体拮抗剂同时与袢利尿剂联用。当发生腹泻或其他可能引起脱水的情况时，应同时停用袢利尿剂和螺内酯。螺内酯可出现男性乳房疼痛或乳房增生症（10%），为可逆性，停药后消失。,71
40、,药物治疗,利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB洋地黄类药物伊伐布雷定其他药物,72,药物治疗ARB,可阻断 Ang 与血管紧张素的型受体（AT1）结合，从而阻断或改善因 AT1 过度兴奋导致的诸多不良反应，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和凋亡等。 ARB 还可能通过加强 Ang 与血管紧张素的型受体（AT2）结合而发挥有益效应。目前认为慢性 HF-REF 患者治疗首选 ACEI，当患者不能耐受 ACEI 时可用 ARB 替代。,73,药物治疗ARB,ARB 在血流动力学方面的作用与 ACEI 类似，可以降低肺毛细血管楔压及平均肺动脉压，减轻全身血管阻力，降
41、低前负荷，增加心排出量。应用 ARB 治疗慢性心力衰竭的临床试验，如 ELITE 、OPTIMAL、CHARM-Alternative 试验、Val-HeFT 及 CHARM-Added 试验等，证实此类药物有效。在未使用 ACEI 治疗的慢性心力衰竭患者中（其中包括不能耐受 ACEI 的患者），ARB 在降低死亡率和发病率方面与 ACEI 同样有效。各种 ARB 耐受性均良好，其中坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦被证实有效降低死亡率和病残率的相关证据最为充分。 HEAAL 研究显示氯沙坦大剂量（150 mg）降低住院危险性的作用优于小剂量（50 mg）。,74,药物治疗ARB,适应证基本与 ACEI
42、 相同。 ARB 推荐用于不能耐受 ACEI 的 HF-REF 患者 ；轻、中度 HF-REF 患者，因其他指征已用 ARB 者，ARB可作为一线治疗 ACEI 的替代选择；经利尿剂、 ACEI 和 受体阻滞剂治疗后临床症状改善仍不满意，又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的有症状心力衰竭患者，可以考虑加用一种 ARB（ b 类，A 级）。禁忌证 双侧肾动脉狭窄 ；严重肾功能不全患者未行肾脏替代治疗，血肌酐 265.2mol/L（3 mg/dl）慎用；血钾 5.5 mmol/L ；妊娠 ；胆汁梗阻性疾病和严重肝功能不全患者禁用替米沙坦。,75,药物治疗ARB应用方法,ARB 应从小剂量起始，在患者耐受的
43、基础上逐步增至目标剂量或可耐受的最大剂量（表 17）。应用方法和监测指标与 ACEI 相同。,76,药物治疗ARB应用方法,77,药物治疗ARB不良反应及处理,4.3.5.4与 ACEI 相似，ARB 可引起高钾血症、低血压、肾功能不全，监测及处理同 ACEI。与 ACEI 相比，干咳少，极少数会发生血管神经性水肿。厄贝沙坦及替米沙坦不能通过血液透析排出体外。,78,药物治疗,利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB洋地黄类药物伊伐布雷定其他药物,79,药物治疗洋地黄类药物,洋地黄类药物是 Na+/K+-ATP酶抑制剂，作用机制：抑制衰竭心肌细胞膜 Na+/ K+-ATP 酶，使细胞内
44、 Na+ 水平升高，促进 Na+-Ca2+ 交换，提高细胞内 Ca2+ 水平，发挥正性肌力作用 ；抑制副交感传入神经的 Na+/K+-ATP 酶，增强副交感神经活性，降低交感神经兴奋性，使房室传导减慢，减慢心房颤动患者的心室率；抑制肾脏的 Na+/K+-ATP 酶，使肾脏分泌肾素减少。目前认为其有益作用可能是通过抑制神经内分泌系统的过度激活而发挥治疗心力衰竭的作用。,80,药物治疗洋地黄类药物,地高辛服用后经小肠吸收，2 3 小时血清浓度达高峰，4 8 小时达最大效应，85% 经肾脏清除，半衰期为 36 小时，连续口服相同剂量经 5 个半衰期（约 7 天）后血清浓度可达稳态。地高辛是惟一不增加
45、慢性心力衰竭患者远期死亡率的口服正性肌力药，如果根据血清药物浓度调整至合适的剂量，地高辛的不良反应很少。地高辛不降低血压，不影响肾功能和电解质，可与其他抗心力衰竭药物联用。,81,药物治疗洋地黄类药物,适应证适用于慢性 HF-REF 已应用利尿剂、ACEI（或 ARB）、 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂、LVEF 45%、持续有症状的患者，伴快速心室率的心房颤动患者尤为适合。禁忌证 病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞以及未植入永久性心脏起搏器的患者； AMI 急性期（ 24 小时）患者，尤其是伴进行性心肌缺血者；预激房室旁路伴心房颤动或心房扑动患者；肥厚型梗阻性心肌病患者。,82,药物治疗
46、洋地黄类药物使用方法,4.3.6.3 使用方法 采用维持量疗法 0.125 0.25mg/d，老年患者或肾功能受损者剂量减半。应注意监测地高辛不良反应及血药浓度，建议地高辛血药浓度维持在 0.5 1.0 ng/ml。影响地高辛血药浓度的因素包括剂量、年龄、性别（女性应用应更谨慎）、体重、肾功能、应用利尿剂、联用其他可影响地高辛血药浓度的药物（如胺碘酮）等。心肌缺血抑制 Na+/K+-ATP 酶的活性，增加心肌组织对地高辛的敏感性，使血清地高辛浓度升高。冠心病心肌缺血患者应选择较低的初始剂量（较常规剂量减少 25% 50%）。因此，使用地高辛时，必须个体化，考虑上述因素。NYHA 心功能分级级患
47、者不宜使用地高辛 ；已使用地高辛者不宜轻易停用；已服用地高辛、尚未使用 ACEI/ARB、 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的患者，待上述药物逐渐加量后，无心力衰竭症状，窦性心律、收缩功能改善后，可停用地高辛。,83,药物治疗洋地黄类药物使用方法,与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、 受体阻滞剂）联用时须严密监测患者心率。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮、克拉霉素、伊曲康唑、环孢霉素、红霉素等与地高辛联用时，可增加地高辛血药浓度，增加药物中毒风险，此时地高辛宜减量。,84,药物治疗洋地黄类药物不良反应和处理,不良反应主要见于大剂量时，包括：心律失常：最常见为室性期前收缩，快速性房性心律失常伴传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现；胃肠道反应（厌食、恶心、呕吐）；神经精神症状（视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱）。不良反应常见于血清地高辛药物浓度2.0 ng/ml 时，也见于地高辛药物浓度较低时，如低钾、低镁、心肌缺血、肾功能不全、高钙、甲状腺功能减退时。当血清地高辛药物浓度升高时，应了解血样采集的时间，采样时间在末次服药 6 小时内，其检测值反映地高辛的分布相，该值升高未必提示地高辛中毒。如血样检测时间在末次服药 8 小时后，建议减少地高辛剂量。,
