1、COPD-2015指南更新解读,指南更新历程,GOLD是一个机构组织，于1998年成立，中文译为“慢性阻塞性肺病全球倡议”2001 年发布第1 版慢阻肺诊断、治疗和预防的全球策略2007-2010GOLD每年有小的更新2011 GOLD 进行了较大的修订：对COPD评估方式和管理的模式有了较大的更新、并涵盖了2个新的章节COPD加重期和合并症GOLD 于2013、2014及2015年再次更新自2014 年1 月至12 月， 新检索出的312 篇研究中31 篇被认为对GOLD 2015 更新版产生影响。基于这些最新研究，GOLD 2015 更新版于2015 年1 月发布于GOLD 网站www.g
2、oldcopd.org,中国COPD患病率,患病率40岁及以上人群：8.2% (约4300万)男性12.4%女性5.1%城市7.8%农村8.8%,缺血性心脏病脑血管疾病COPD下呼吸道感染肺癌道路交通事故肺结核胃癌,WHO Global Burden of Disease study,COPD发病率快速上升,COPD综合评估,风险 (GOLD气流受限分级),风险 (急性加重史),症状呼吸困难,4,3,2,1,CAT10mMRC 0-1,CAT 10mMRC2,2Or1加重导致的住院more,1（加重未导致住院）,0,COPD症状评分,CAT评分,常用药物,COPD稳定期药物治疗,COPD稳定期
3、治疗,AECOPD的评估基于病史、体征及实验室检查超过80%的患者可以在院外治疗,-GOLD 2015,AECOPD评估,-GOLD 2015,AECOPD评估,慢阻肺综合病情评估方法,改良版英国医学研究会呼吸问卷mMRC慢阻肺患者自我评估测试CAT问卷GOLD2014 版开始指出mMRC 仅反映患者呼吸困难症状，CAT 则反映综合症状，临床上尽量选择CAT；但若只有呼吸困难也可用mMRC 评估,慢阻肺综合病情评估方法,患者来源不同，病情分布不同美国COPD gene、西班牙Cocomics、欧美ECLIPSE 研究患者来自于医院，以症状多、高风险的D 组患者最多丹麦哥本哈根研究患者来自于社区
4、，以症状轻、低风险的A 组患者最多 不论是来自于社区，还是医院，C 组患者比例均为最少,慢阻肺综合病情评估方法,A D 分组除定义、并发症不同外，在临床、功能、影像和生物学特征方面均存在差异，进一步表明慢阻肺患者表型多样性ECLIPSE 研究表明B 组患者并发症和持续全身炎性反应的比例最高新病情评估分组与患者运动能力相关ECLIPSE 研究表明各组分布并不是一成不变，经过3 年随访，A 组和D 组患者相对稳定，而B 组和C 组患者变异较大新病情评估分组能够预测急性加重的发生，A D 组依次增加,慢阻肺综合病情评估方法,不同研究对病死率的预测结果不一致。共引用4 篇研究，发现A D 分组可以同肺
5、功能严重度分级一样预测病死率，A 组最低，D 组最高；也有研究发现A D 分组预测病死率低于BODE或既往肺功能分级 B 组患者病死率和住院率始终与C 组相似,慢阻肺综合病情评估方法,一项在欧洲5 个国家和美国进行的真实世界的观察性研究发现，急性加重低风险患者会经常不恰当地应用吸入糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂治疗A D 分组的评价中未包括并发症和全身炎性水平B 组患者预后与C 组相似，但其治疗方面却仅包括支气管扩张剂，是否需要加用抗炎药物？,慢阻肺的激素阶梯治疗或可施行,目前推荐C 级和D 级患者使用。由于ICS 存在一定的不良反应，尤其是近年来报道ICS 可导致肺炎发生风险增加GOLD
6、 2014 版中提到，部分患者突然停用ICS，只剩下一种长效支气管扩张剂保护时可能导致慢阻肺急性加重的发生,慢阻肺治疗核心是支气管扩张剂,2014 年新英格兰医学杂志的WISDOM 研究该研究结果显示，重度以上稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松（1000 g/d）三药联合吸入治疗6周后，在12 周内逐渐停用氟替卡松，以沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂做后盾，不会增加中重度慢阻肺急性发作风险证明慢阻肺药物治疗的柱石是支气管扩张剂同时研究结果为临床重度以上慢阻肺稳定期患者能否从三药联合治疗减为二药联合治疗提供证据支持对于ICS 有顾虑的患者或预计出现不良反应的患者，可考虑在3
7、4 个月内逐步停用激素，但需同时应用两种长效支气管扩张剂，1 年内预后无显著影响,N乙酰半胱氨酸预防慢阻肺急性加重,郑劲平等发表于2014 年柳叶刀 呼吸医学杂志的PANTHEON 研究，结果表明我国中重度慢阻肺患者长期使用NAC 600 mg，2 次/ 天，可预防急性加重，对中度慢阻肺患者尤其明显该研究纳入我国34 家医院的1297 例40 80 岁中重度慢阻肺患者，根据ICS 的使用情况，1006 例患者被随机分为NAC 组（600 mg，2 次/ 天，504 例）和安慰剂组（502 例）,N乙酰半胱氨酸预防慢阻肺急性加重,成本- 利用率随机研究（BRONCHUS） ：NAC 治疗支气管炎
8、的未能证明NAC（600 mg/d）在改善慢阻肺患者FEV1或急性加重频率等方面有益2014PANTHEON 研究表明大剂量NAC（1200 mg/d）可降低急性加重频率，延长下一次急性加重的发生时间体外和体内研究表明，低剂量NAC（ 600 mg）发挥祛痰作用，大剂量NAC（1200 mg）发挥抗炎抗氧化作用,阿奇霉素预防慢阻肺急性加重,大环内酯类抗生素对患有多种炎性气道疾病的患者有益2011 年发表于新英格兰医学杂志的临床研究发现，在过去1 年中慢阻肺急性加重（需要全身激素、急诊就诊或住院）或需要氧疗的患者中，在常规治疗基础上加用阿奇霉素（1 次/ 天，持续1 年）时，与安慰剂相比，阿奇霉
9、素降低了急性加重频率并提高了患者生活质量，但导致小比例患者听力减弱。这种干预措施能够改变微生物的耐药模式，但其效应尚未明确。长期应用存在安全性问题，需要权衡风险- 效益比2014 年美国呼吸与危重症监护杂志对该研究进行亚组分析，发现阿奇霉素预防慢阻肺急性加重的效应在老年、轻度慢阻肺、戒烟者中更明显，但不能降低目前吸烟者的急性加重频率，而性别、慢阻肺合并治疗、是否存在慢性支气管炎均不影响阿奇霉素的治疗,长效2 受体激动剂预防慢阻肺急性加重,GOLD 2015 更新:LABA中增加了考克兰系统综述，收集了26 项吸入LABA（福莫特罗12 g，福莫特罗24 g，沙美特罗50 g）治疗中重度慢阻肺患
10、者的随机对照研究，入选14 939 例患者，观察时间为3 36 个月，平均6 个月， 平均FEV1% 为33% 55%。发现吸入LABA 可改善患者生活质量，每1000 例患者中减少需要住院的急性加重患者约18 例，并改善其肺功能，但LABA 不能降低慢阻肺死亡人数，发生严重不良事件情况与安慰剂相同。表明LABA 可明显降低慢阻肺急性加重频率和住院次数，安全性较好,补充维生素D 不能减少非选择的慢阻肺急性加重,越来越多的证据表明低水平的维生素D 与FEV1 下降、免疫功能紊乱、气道炎症增加密切相关GOLD 2015更新版在第3 章治疗策略其他药物治疗中引用Lehouck 等发表于2012 年内
11、科学年鉴的研究指出目前尚无证据显示补充维生素D 会对非选择的慢阻肺患者急性加重产生影响。该研究入选182例近期有急性加重史的中度- 极重度慢阻肺患者，每4 周补充维生素D 100 000IU，维持1年，对患者首次急性加重的发生时间、频率、首次住院时间、第2 次急性加重时间、肺功能、生活质量、死亡率均无显著影响该研究中30 例血清25- 羟维生素D 水平严重降低（ 10 ng/ml）的慢阻肺患者，补充维生素D 后慢阻肺急性加重发生率明显下降。因此今后还需进一步扩大样本量，并进行亚组分析,西地那非不能改善慢阻肺合并中度肺动脉高压患者肺康复效果,慢阻肺患者肺动脉一氧化氮合成受阻GOLD 2015 在
12、其他药物治疗中新增1 项发表于2013 年欧洲呼吸杂志的研究，指出西地那非不能改善慢阻肺合并中度肺动脉高压患者肺康复效果。该随机、双盲、安慰剂对照研究对63 例重度慢阻肺合并中度肺动脉高压患者给予西地那非（20 mg，3 次/ 天）或安慰剂，同时联合康复治疗3 个月，与安慰剂相比，西地那非对患者恒定功率踏车时间、最大功率、最大氧耗量、6 分钟步行距离、生活质量等指标无显著影响。对上述患者呼吸康复将是优先选择的治疗策略，西地那非对中度气流受限合并重度肺动脉高压患者的作用有待于进一步研究,辛伐他汀不能预防慢阻肺急性加重,之前回顾性研究表明他汀类药物能降低慢阻肺急性加重频率、严重程度、住院次数和病死
13、率。GOLD 2015 最后一段“慢阻肺急性加重的预防”，引用了Criner等发表于2014 年新英格兰医学杂志的研究：提出辛伐他汀不能预防中重度慢阻肺患者急性加重的发生。STATCOPE 研究是一项大规模（纳入885 例）、多中心（45 个）、前瞻性、随机双盲安慰剂对照研究），入选患者平均年龄为62.28.4）岁，FEV1%为（41.617.70）%，吸烟（50.627.4）包/ 年，辛伐他汀（40 mg/d）口服12 36 个月，虽可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和总胆固醇水平明显下降，但不影响慢阻肺急性加重频率（1.36 次/（人 年） 1.39次/（人 年），P 0.54）、首次急性加重的时
14、间（223天 231 天，P 0.34）、病死率（28 30，P 0.89）。这项前瞻性研究结果与回顾性研究结果不一致的原因可能为在回顾性研究入选的人群中有心脏病危险因素的患者他汀类药物使用不足所致，也可能与他汀类药物种类和剂量有关,无创机械通气的长期治疗效果不一致,Struik 等发表于Thorax 的研究表明，对发生急性呼吸衰竭的慢阻肺住院患者经治疗后如果存在高碳酸血症，给予夜间无创通气治疗1年，不能延长再入院时间和生存率2014 年发表于Respir Med结果表明无创通气3 个月和12 个月不影响患者PaCO2、PaO2、6 分钟步行距离、生活质量、FEV1、用力肺活量（FVC）、最大
15、吸气压、睡眠质量由Kohnlein 等发表于柳叶刀-呼吸医学杂志的前瞻性、多中心、随机对照研究，发现当无创通气的目标是降低高碳酸血症时，可以降低1 年病死率GOLD 2015 在通气支持中引用这3 篇文献指出：由于随机对照研究在健康状况和生存率方面得出不一致的结果，目前的证据尚不足以对该治疗制订推荐意见,支气管镜下肺减容术的临床应用有待进一步研究,呼吸介入治疗对严格筛选的慢阻肺患者行支气管镜下肺减容术可以改善患者肺功能和活动能力GOLD 2015 在其他治疗中提出：几项支气管镜肺减容术（如活瓣、胶、弹簧圈）正在研究中，然而，目前可获得的证据尚不足以决定和判断其风险-获益比和费用- 效益比以及其
16、在肺气肿为主的患者中的治疗地位。这些技术不应用于临床试验之外，直到更多的数据资料可获得。因此在实际应用中需要掌握严格的指征，有待进一步深入研究。,慢阻肺急性加重预后的影响因素,GOLD 2015 更新版中新增了对慢阻肺急性加重的危害以及影响因素的描述：因慢阻肺急性加重导致住院患者长期预后不佳，5 年内死亡率约为50%。导致患者预后差的独立危险因素包括：高龄、低体质指数、并发症（如心血管疾病或原发性肺癌）、既往因慢阻肺急性加重住院史、慢阻肺急性加重的严重程度以及出院后仍需长期氧疗等。呼吸道症状严重、生活质量差、肺功能差、活动耐量低、CT显示肺组织密度低和支气管管壁厚，也是影响慢阻肺急性加重后患者
17、远期生存率的危险因素,COPD与认知功能受损（MCI）,GOLD 2015 在第6 章“慢阻肺与并发症”，引用2014 年发表于JAMA Neurolog 的研究，新增了慢阻肺与MCI 的相关内容：MCI 是慢阻肺的特征之一，慢阻肺患者出现轻度MCI 的风险升高。JAMA Neurolog 研究纳入1425 例认知功能正常者，年龄70 89 岁，平均随访5.1 年，370 例发生MCI，慢阻肺使非遗忘型MCI（NA-MCI）的发生增加了83%（HR ：1.83（95%CI ：1.04 3.23），病程超过5 年者任何类型MCI （HR ：1.58（95%CI ：1.04 2.40）和NA-MC
18、I （HR ：2.58（95%CI ：1.32 5.06）发生风险增加应早诊断和治疗慢阻肺以预防MCI，尤其是NA-MCI 的发生同原发性痴呆一样给予相应的评估和治疗,COPD与胃食管反流病,GOLD 2015在第6 章“慢阻肺与并发症”的代谢综合征部分引用了发表于Respiratory Res 的研究，新增了慢阻肺与GERD 的相关内容：GERD 是慢阻肺急性加重的独立危险因素，可导致慢阻肺患者生活质量下降GERD 是一种全身性并发症，可能对肺部产生影响，其具体机制尚不清楚，不仅是单纯的胃内酸性物质反流所致。质子泵抑制剂（PPI）是治疗GERD 的常用药物，但对合并慢阻肺的GERD 还需进一
19、步研究来确定最有效的治疗。研究结果来自于COPD gene 的一项横断面和队列研究，4483 例慢阻肺患者中29%合并GERD，女性占多数（50.9%）。与无GERD 患者相比，合并GERD 的慢阻肺患者更多伴有慢性支气管炎和既往心血管事件（心肌梗死、冠心病、脑卒中），而且呼吸困难程度更加严重（mMRC 评分：2.2 1.8），生活质量更差（SGRQ 评分：41.8 34.9）。多变量模型分析显示，GERD 与患者较差的生活质量、既往频繁的急性加重相关随访2 年发现即使校正了PPI 的使用，GERD 也与远期频繁的急性加重相关，使用PPI 药物的患者表现为频发急性加重表型,ACOS全文发布,G
20、OLD 2015 专门设附录以全文形式介绍了ACOS，包括定义、临床特征描述、临床上如何分步确定ACOS（五步法）等ACOS 以持续性气流受限为特征，通常既有哮喘的特征，又有慢阻肺的特征。当患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的条目为3 条以上时，即应考虑诊断为ACOS。如果吸入支气管扩张剂FEV1/FVC 0.7，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限时，则符合ACOS 诊断，应给予ICS 联合支气管扩张剂的治疗方案。ACOS 患者病情重，肺功能下降快，急性加重反复发生，预后差,ACOS 很多问题有待解决,在西班牙慢阻肺指南中，将慢阻肺分为不同的表型，其中一种为慢阻肺哮喘重叠综合征，应该称为ACOS
21、 还是慢阻肺哮喘重叠综合征（CAOS），它们之间是否存在发病机制、临床特征及预后方面的差别目前尚未明确既往关于哮喘和慢阻肺的临床试验，ACOS 患者都是尽量被排除在外的，目前对ACOS 的诊断标准尚未完全统一直以来提出的英国假说和荷兰假说即存在关于哮喘和慢阻肺的争论，二者是不同疾病还是同种疾病的不同表现形 式？而ACOS 是哮喘和慢阻肺的合并存在，还是慢性气流受限疾病中的一种特殊亚型？指南并未提及,ACOS 很多问题有待解决,ACOS 患者的病情评估是按照慢阻肺的病情评估体系（A D分组）还是按照哮喘病程监测体系？治疗策略是按照A D 分组结果选择治疗方案还是按照哮喘的3 个环节5 个阶段进行治疗？目前均尚未清楚,哮喘, COPD 和ACOS的诊断,* GINA & GOLD 指南评价哮喘和COPD的治疗,*www.ginasthma.org & www.goldcopd.org,第二步：症状性诊断,第3步 进行肺功能测定,*www.ginasthma.org & www.goldcopd.org,Miravitlles M, et al, Prim Care Respir J 2013;22(1):117-121.,基于COPD临床表型和严重度的治疗建议,第5步:深入研究或会诊,Thank You !,
