1、华法林与临床,1、华法林的药学机理2、华法林的用法用量与注意事项3、手术与华法林4、华法林使用指征5、妊娠与华法林6、华法林的患者健康教育,1、华法林的药学机理2、华法林的用法用量与注意事项3、手术与华法林4、华法林使用指征5、妊娠与华法林6、华法林的患者健康教育,作用机制,肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VI
2、I、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。,作用机制,与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。,影响药效的因素药物的相互影响（一）,消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝
3、效率高5倍）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。,影响药效的因素药物的相互影响（一）,有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可
4、能与肠道正常菌落清除有关。,与华法林相互作用的食物和药物,8,与华法林相互作用的食物和药物,9,影响药效的因素疾病状态,肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收 。,1、华法林的药学机理2、华法林的用法用量与注意事项3、手术与华法林4、华法林使用指征5、妊娠与华法林6、华法林的患者健康教育,华法林药品的性状,华法林品规 2.5mg 白片 3mg 蓝片,12,抗凝强度监测,、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（、）的减少，但不够精确。、INR 标准模型在1982年被采用，计算公
5、式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）,剂量与监测 （一）,中国人华法林的初始剂量建议为3mg，目标INR依病情而定，一般为2.03.0；大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量应从2mg开始，每天一次口服，目标INR可以调低至1.62.5。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR2.0。对华法林敏感的病人、大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量应从2mg开始，每天一次口服，目标INR可以调低至1.62.
6、5。 根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。,剂量与监测 （二）,华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内 ，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。,对于住院患者，第1和第2次服用后没有必要查INR，第3次服药后开始每日测
7、定INR，如果连续2日INR在治疗范围(TTR)，改为每周2次，1周后如果INR稳定，即可过渡到每4周1次。开始每日测定INR的目的是及时调整剂量，尽快使INR达到治疗范围。 对于门诊患者，用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法林剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目
8、标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查1次INR。,华法林抗凝治疗的管理,建立规范化、专业化的血栓防治门诊。教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。定期举办血栓防治讲座。,如何处理出血？,较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/ 8。明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察，在选择时机重新抗
9、凝。危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。,18,INR异常升高的处理建议,19,出血问题最主要的并发症,危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄（65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。INR3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房
10、颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。,1、华法林的药学机理2、华法林的用法用量与注意事项3、手术与华法林4、华法林使用指征5、妊娠与华法林6、华法林的患者健康教育,手术病人的抗凝治疗,多数病人术前4-5天停用华法林，使手术时INR降到正常（1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。,ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围,1、华法林的药学机理2、华法林的用法用量与注意事项3、手术与华法林4、华法林使用指征5、妊娠与华法林6、华法林的患者健康
11、教育,妊娠的抗凝治疗 （一）,华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林。肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。,妊娠的抗凝治疗 （二）,换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：全程应用肝素或低分子量肝素治疗；全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000U bid ih，每周至少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-aU/kg，使抗-a 水平维持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天。,1、华法林的药学机理2、华法林的用法用量与注意事项3、手术与华法林4、华法林使用指征5、妊娠与华法林6、华法林的患者健康教育,患者用药教育,
