1、特发性炎性肌病IIM,特发性炎性疾病（IIM）是一组以骨骼肌受累为主要表现的获得性异质性疾病，主要包括成年人多发性肌炎（PM）、成年人皮肌炎（DM）、儿童皮肌炎（ childhood DM）、肿瘤或其他结缔组织病相关的多发性肌炎或皮肌炎（PM orDM associated with cancer or another connective tissue disease）以及包涵体肌炎（inclusion body myositis IBM）本次主要讨论成人多发性肌炎（PM）和成人皮肌炎（DM）,流行病学病因学发病机制病理临床表现辅助检查诊断与鉴别诊断治疗,流行病学,我国PM/DM发病率尚不十
2、分清楚，国外报道的发病率约为（0.6-1/万），女性多于男性，不同的种族见发病率不全相同。DM比PM多见，且成人和儿童均可发生，而PM儿童很少见。50岁以上的肌病患者中以IBM最常见。1863年，德国Wagner首先报道PM1887年，Unverrecht报道DM患病率：5-8/10万，儿童： DM PM年龄：双峰性 （5-14岁，40-60岁）男：女 为1:2（伴CTD者1:10，伴肿瘤者男多女少）,病因学,1 遗传 有HLA-DR3、DR52等基因位点者发病率高；已有很多研究证实，HLA-DRB1*0301及与它连锁的等位基因DQA1*0501是与PM/DM关联的主要遗传易患基因。除此之外
3、还有免疫球蛋白基因、细胞因子及其受体基因、T细胞受体基因等。2 感染细菌、病毒（流感病毒、柯萨奇病毒、EB病毒）、真菌和寄生虫等，其中病毒感染关系更密切。,3 恶性肿瘤 约20%，如肺癌、胃癌、乳腺癌、女性生殖道癌、鼻咽癌4 免疫 皮肤和肌肉损害中，血管周围有较多CD4+T淋巴细胞浸润，血管壁有免疫球蛋白及补体沉积 血清中抗Jo-1、PL-7抗体 免疫抑制疗法有效,发病机制,细胞免疫机制 T细胞介导的细胞免疫反应在PM/DM，特别是在PM的免疫病理损伤过程中发挥重要的作用。其中CD8+T细胞有很强的肌细胞毒性，称为肌炎特异性CD8+T细胞(MS-CD8+T)。PM中CD8+T细胞很可能是被肌肉
4、特异性自身抗原刺激选择后在原位被克隆和扩增的。 MS-CD8+T细胞能分泌大量的穿孔素，穿孔素依赖的细胞途径是PM肌细胞损伤的主要机制。,体液免疫 PM/DM患者常有多克隆的高球蛋白血症；部分患者血清中存在多种自身抗体。DM外周血中常含有大量RP105阴性B细胞，它们是一类高度活化且分化良好的B细胞，表型为CD95+，CD86+， CD38+，分泌免疫球蛋白；用免疫荧光法可测出DM患者的皮肤和肌肉的血管壁上有IgG和IgM沉积。说明体液免疫在DM的发病过程中起十分重要的作用。,发病机制,综上所述，PM与DM在免疫病理机制上存在明显的不同，PM是细胞免疫介导的HLA限制性、抗原特异性的针对肌纤维
5、的自身免疫反应，它的靶器官是肌纤维，而DM则是体液免疫介导为主的血管病变，它的靶器官是血管。,病理,PM的病理学表现 PM的肌肉病理常规HE染色常表现为纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎性细胞浸润，这种表现不具有特异性，必须做免疫组化。典型的PM可见到肌细胞表达MHC-I分子明显上调，而浸润的炎性细胞主要是CD8+T淋巴细胞，呈多灶状分布在正常的肌纤维周围及肌纤维内。这种“CD8/MHC-I复合物”是PM较特征性表现，也是诊断PM最重要的病理标准。,masson染色：横纹肌纤维呈变性坏死，间质水肿，可见多量炎细胞浸润,DM的病理学表现 DM的皮肤病理改变通常无显著特异性，主要表现为表皮增生，棘
6、层增厚或乳头瘤样增殖，基底细胞液化变性，真皮胶原化或玻璃样变，散在或灶状淋巴细胞浸润。 DM肌肉病理特点表现为炎症分布位于血管周围或束间隔及其周围而不在肌束内，浸润的炎性细胞以B细胞和CD4+T细胞为主，与PM明显不同。肌纤维损伤和坏死通常涉及部分肌束或束周而导致束周萎缩，这是DM的特征性表现。有学者认为，肌活检发现束周萎缩，即使无明显炎症表现也可诊断DM。,局部肌纤维变性坏死，代之多量炎细胞浸润。可见肌纤维再生现象。,临床表现,多数PM/DM呈亚急性或隐匿性发病，在数周至数月内出现对称性的四肢近端肌肉无力。少数患者（尤其是DM）可急性起病，常伴有全身症状，如乏力、厌食、体重下降和发热等。,骨
7、骼肌受累的表现,对称性四肢近端肌无力是PM/DM的特征性表现，远端肌无力不常见，但在整个病程中患者可有不同程度的远端肌无力表现。眼轮匝肌和面肌受累罕见，这有助于与重症肌无力鉴别。约50%患者可同时伴有肌痛或肌压痛，罕见的“急性横纹肌溶解症”是严重的并发症，表现为剧烈的肌肉疼痛，可伴有肌红蛋白尿和急性肾衰竭。,皮肤受累表现,DM除了肌肉受累外，还有特征性的皮肤受累表现。皮肤病变可出现在肌肉受累之前，也可与肌炎同时或肌炎之后出现。 眶周皮疹：DM的特征性皮疹，发生率为60-80%； Gottron疹：另一特征性皮疹。发生率80%。 甲周病变：甲根皱襞处可见毛细血管扩张性红斑或瘀点，甲皱及甲床有不规
8、则增厚，局部出现色素沉着或色素脱失。,技工手：在手指的掌面和侧面皮肤过多角化、裂纹及粗糙，类似于长期从事手工作业的技术工人手，还可出现足跟部的皮肤表皮增厚，粗糙和过度角化，此类患者常常血清抗Mi-2抗体阳性。其他皮肤黏膜改变：较少见的皮肤表现有脂膜炎、网状青斑和不留瘢痕的脱发，皮肤血管炎在儿童DM更常见；另外，还可有手指的雷诺现象、手指溃疡肌口腔黏膜红斑；部分患者还可出现肌肉硬结、皮下小结或皮下钙化等改变。,眶周皮疹：双上睑紫红色水肿性红斑，可扩展至头皮、面及前胸V区,Gottron疹：常见于关节伸面，特别是指间关节、掌指关节及肘关节伸侧扁平的紫红色丘疹，表面附着糠状鳞屑，见于1/3患者,甲周
9、病变：甲根皱襞处可见毛细血管扩张性红斑或瘀点，甲皱及甲床有不规则增厚，局部出现色素沉着或色素脱失。,技工手,皮肤和关节以外的其他系统受累,呼吸系统：间质性肺病是PM/DM最常见的肺部表现，可在病程中任何时候出现，表现为干咳、呼吸困难、发绀，是影响PM/DM预后的重要因素之一。肺功能示限制性通气障碍。CT呈毛玻璃样或蜂窝样改变。消化系统:PM/DM累及咽、食管上端骨骼肌较常见，表现为吞咽困难。心血管系统：最常见表现为心律失常和传导异常。较少见的严重表现是充血性心力衰竭和心脏压塞，也是死亡的重要原因之一。肾：少数可有肾受累的表现，出现蛋白尿、血尿、管型尿，肾活检可见免疫球蛋白及补体沉积。,关节：部
10、分PM/DM可出现关节痛或关节炎表现，通常见于疾病早期，表现为手足的对称性小关节炎，多为非侵蚀性关节。儿童DM关节症状多见。 并发恶性肿瘤： 5%-30%PM/DM可并发肿瘤， 50岁以上多见，各种肿瘤均可发生（实体瘤如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和血液系统肿瘤如淋巴瘤）； 我国报告鼻咽癌多见；部分有效控制恶性肿瘤后可缓解,并发其他结缔组织病：约20%的IIM患者可伴有其他结缔组织病，如系统性硬化、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，称为重叠综合征。,无肌病性皮肌炎（ADM）,ADM为皮肌炎的一个临床亚型，约占DM的20%。儿童及成人均可发病，女性较男性。ADM有典型的DM皮疹如Got
11、tron疹和向阳性皮疹，但缺乏肌病的表现，无肌病是指患者无四肢近端肌无力的临床症状，同时实验室检查包括血清肌酶、肌电图和肌活检亦无异常，或肌活检仅轻微改变。部分患者可数年后出现肌无力，发展为典型的DM。,儿童皮肌炎（JDM）,JDM常见的临床表现是肌无力、皮疹、易疲劳和发热。典型皮疹与成人DM相同。与成人DM相比，JDM钙质沉积、血管炎和皮肤溃疡较常见。JDM较少并发肿瘤和间质性肺部，一般预后好，部分患儿经治疗后可达到长期缓解并停用 免疫抑制剂。,辅助检查,一般检查 50%的PM患者血沉和CRP可以正常，只有20%的PM患者活动期血沉大于50mm/h，因此血沉和CRP水平与PM/DM的活动程度
12、并不平行。血清免疫球蛋白、补体C3/C4可减少。血清肌红蛋白含量的高低可估测疾病的急性活动程度，加重时增高，缓解时下降。,肌酶谱检查：CK升高（95%），对肌炎最为敏感，升高程度与肌肉损伤程度平行。CK值可达正常上限的50倍，很少超过100倍CK-MM（横纹肌，代表95-98%的CK）CK-MB（心肌，占血清的20-30%）CK-BB（脑、平滑肌）LDH、ALT、AST、醛缩酶、碳酸酐酶III肌红蛋白尿肌酸（200-300mg/24h）,有关CK,CK的来源和分布：有脑型及肌肉型，组成三种组织特异性同工酶：CK-MB、CK-MM、CK-BB.骨骼肌中CK-MM占98%，CK-MB仅占2%； 心
13、肌中CK-MM占70-80%，CK-MB占20-30%，脑组织中主要含CK-BB。正常情况下血清中的94-96%为CK-MM，CK-MB小于5%，CK-BB几乎测不到。,有关CK,大于正常值上限的1.5倍诊断CK升高。诊断CK升高后首先根据CK-MB与CK比值判定CK的组织来源，CK-MB/CK应小于5%，若大于6%考虑心肌来源，当存在巨CK时，减少了血清正常分子量的CK，故CK-MB/CK将明显升高，当大于25%时应注意自身免疫疾病及肿瘤可能。,自身抗体,肌炎特异性自身抗体抗合成酶（antisynthetase） 25-30%抗标记认识分子（anti-signal recognition p
14、article, Anti-SRP） 4%抗核抗体抗Mi-2（核蛋白复合物）8%，见于DM抗56000（56000核蛋白）85-90%，所有肌炎,抗合成酶（antisynthetase） 抗原 阳性率（%）抗Jo-1(组氨酸tRNA合成酶) 18-20抗PL-7(苏氨酸tRNA合成酶) 3抗PL-12(丙氨酸tRNA合成酶) 3抗OJ(异亮氨酸tRNA合成酶) 2抗EJ(甘氨酸tRNA合成酶) 2,抗合成酶（antisynthetase）（见于PM/DM）与HLA-DR3-DQAI*0501有关发热（87%）肺间质病变（75%）技工手（71%）关节炎（70%）雷诺征（60%）治疗反应：中等，易
15、复发（60%）抗合成酶综合征：抗氨基酰tRNA合成酶抗体阳性的患者常有发热、间质性肺病、关节炎、雷诺现象和技工手等临床表现，称为“抗合成酶综合征”,抗信号识别颗粒（Anti-SRP）（主要见于PM）起病：非常急（秋季好发）肌炎重（严重肌无力、肌压痛）多累及心肌治疗反应差,抗Mi-2 （见于DM）与HLA-DR7-DQAI*0201有关颈胸部“V字征”皮肤角质增生治疗反应好 抗P155/140抗体（阳性率13%-21%）与DM合并肿瘤密切有关，50%以上阳性患者可合并恶性肿瘤与儿童DM皮疹和溃疡相关,抗CADM-140抗体（ADM的标记性抗体）与ADM并发ILD尤其是快速进展的ILD高度相关对I
16、LD的发生有预测价值,肌炎相关性自身抗体约20%患者可出现RF阳性，但滴度较低。抗Scl-70抗体常出现在伴发系统性硬化的DM患者中抗SSA和抗SSB抗体见于伴发干燥综合征或系统性红斑狼疮的患者中抗PM-Scl抗体见于10%的肌炎病人中，其中一半并发有系统性硬化。,肌电图 90%活动期患者IIM患者可出现肌电图异常，但无特异性，表现为肌源性损害，即出现纤颤电位、正锐波、插入性激惹和高频放电；另10-15%的患者肌电图可无明显异常，少数患者即使有广泛的肌无力，而肌电图检查也只提示脊柱旁肌肉异常。晚期患者可合并神经源性损害。肌肉MRI检查：可发现肌无力和受累肌群的异常信号,诊断,国际肌病协作组建议
17、的IIM分类诊断标准,鉴别诊断,儿童PM很少见，因此16岁以前发作的肌病诊断PM应十分慎重。缓慢出现的肌病（数月至数年）可能多数为IBM，或其他萎缩性疾病而非PM。只有乏力和肌痛，即使有短暂性CK升高，但无肌无力表现，这类患者很可能是风湿性多肌痛或肌筋膜炎，其肌活检可以正常或肌内膜有少许炎细胞浸润，可有II型肌纤维萎缩表现，但无典型PM病理表现。,1.高强度运动所致肌肉损伤：表现为急性发作的肌痛肌无力和血清CK的升高，肌肉活检可见到肌纤维变性、坏死以及炎性细胞浸润，但免疫组化无PM特征性病理改变。2.感染相关肌病：病毒、真菌、寄生虫、细菌均可诱发肌病发生；其中已病毒最常见，如HIV病毒、人T淋
18、巴细胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、带状疱疹病毒。3.包涵体肌炎（IBM）：最易误诊为PM的肌病，特征性改变为在肌细胞胞质和核内还可以见到包涵体。IBM被认为是最难治疗的肌病，激素及免疫抑制剂常无效。,4.离子代谢紊乱相关性肌病：常见于低钾血症；低钾血症纠正后CK可快速恢复正常，但肌力恢复相对滞后。5.甲状腺相关性肌病：10-32%的PM患者可并发甲状腺病变，病变类型包括：甲减型、甲亢型、甲旁亢型，甲减型常见。6.药物性肌病：常见药物包括他汀类降脂药、秋水仙碱、青霉胺、胺碘酮、阿司匹林、西咪替丁、雷尼替丁、环孢素、达那唑、依那普利、羟氯喹、酮康唑、青霉素和利福平。,7.酒精性
19、肌病：分为急性和慢性两种，急性多见于40-60岁男性大量短期饮酒者。慢性男女发病基本相似，多见于40-60岁长期饮酒大于十年的患者。确诊均依赖于肌活检。8.激素性肌病：常呈隐匿性发生，主要表现为下肢的肌无力加重，但血清CK正常或与以前相比无明显变化。临床上不能肯定是肌病复发还是激素性肌病，可增加或减少激素量治疗2-8周，观察临床表现及血清学的变化情况而作出判定。如果是激素性肌病，激素减量后肌力应有改善。,其他：还需于嗜酸性粒细胞增多性肌炎、肌营养不良症、重症肌无力、Lambert-Eaton综合征、线粒体肌病、运动神经元病等鉴别。,治疗,应遵循个体治疗1.糖皮质激素：PM/DM首选药，一般初始
20、剂量为泼尼松1-2mg/（kg.d），1-2月CK恢复正常及肌力改善后开始逐渐减量。对于严重肌病肌或严重吞咽困难、心肌受累或进展性肺间质病变的患者，可予以甲泼尼龙冲击治疗。激素治疗无效者首先因考虑诊断是否正确，诊断正确者应加用免疫抑制剂。2.免疫抑制剂： 甲氨蝶呤：最常用二线药，MTX不仅对控制肌肉的炎症有帮助，对改善皮肤症状也有益处，常用剂量为7.5-20mg 每周1次,硫唑嘌呤：1-2mg/（kg.d）起效慢，常在6个月后才能判定是否有明显治疗效果。环孢素：主要用于MTX或AZA 治疗无效的难治性病例，常用剂量为3-5mg /（kg.d），用药期间监测肾功能及血压。环磷酰胺：主要用于伴有肺间质病变的PM/DM患者，用法为口服2-2.5 1-2mg/（kg.d）或每月静滴0.5-1.0g/平方米抗疟药：对DM皮肤病变有效，对细胞病变无明显作用。,3.静脉注射免疫球蛋白：对复发性和难治性病例可考虑加用。4.生物制剂：对难治性PM/DM可能有效，但都是小样本或个案报道。,PM/DM的推荐治疗策略,
