1、胺碘酮临床应用的现代观点,袁绍伦,1.胺碘酮（amiodarone，Am）的发展史（1）,Charlier于1962年在比利时的Ladas实验室合成；1968年作为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛的治疗，一次偶然的机会发现Am具有抗心律失常的作用，并获得较好的临床疗效，欧洲国家开始应用；1985年美国食品药物管理局（FDA）正式批准Am可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如VT、Vf以及对其他抗心律失常药物治疗反应不好或不能耐受的心律失常；继之，Am在房颤（Af）和房扑（AF）中的应用也日趋广泛。,2.Am的发展史（2）,我国是从20世纪80年代初开始应用Am，目前，临床应用范围越来越
2、广，从省和国家级的教学医院到基层社区医院都在应用；临床应用还存在较多问题，如：使用剂量不足较普遍；对严重副作用尚有过度恐惧的倾向；对不同适应证的不同应用剂量，静脉用药后如何转变为口服用药等还存在困惑和不解。因此，对Am的现代观点的认识十分重要。,3.Am的药代动力学（1）,（1）吸收：Am口服后在胃肠道吸收缓慢且不完全，这是其药代动力学最大的特点之一；单次口服剂量后达到血浆浓度的峰值约需47h，与食物同时服用时可增加口服吸收程度和速率，进高脂餐是空腹服用Am血浆峰浓度和药时曲线下面积的3.8和2.4倍，达峰时间从7.1h缩短为4.5h；Am在肝脏脱乙基后生成去乙基胺碘酮，去乙基Am的吸收也受食
3、物的影响，但不如原药明显，进食后去乙基Am的血浆峰浓度可增加36%；口服100mg的Am可产生0.5ug/ml的血药浓度，服用的剂量与平均血药浓度呈线性关系，而有效的治疗血药浓度为1.02.5ug/ml。,4.Am的药代动力学（2）,（2）生物利用度：Am口服后生物利用度波动于30%70%之间，绝对生物利用度50%；老年人服用Am的生物利用度较低；胃肠道吸收后首次通过肝脏的效应期相对较弱，提示肝脏的摄取量低，但去乙基Am大量产生时，肝脏的摄取量相应增多。,5.Am的药代动力学（3）,（3）药物分布：Am在体内分布的特点是其另一个药代动力学特征，Am及其去乙基Am具有高度的脂溶性，吸收后大量与蛋
4、白质和脂肪结合，与蛋白质结合力高达96%，与脂肪组织的亲和力也十分强；Am在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆的1050倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍，而主要含Am原药；在肝脏、肺脏、皮肤中去乙基Am的浓度却比Am高出7倍；在心脏部位Am达到稳态浓度时，位于心外膜的脂肪垫中药物浓度比心肌浓度高出10倍，心肌中浓度又比血浆浓度高出50倍。,6.Am的药代动力学（4）,（3）药物分布特征：达稳态血药浓度时间较长，约24周或更长，初始服用较大剂量时可缩短达到稳态血药浓度约30%的时间；在达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥；考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，
5、服药的负荷量和维持量也应个体化；由于药物消除的过程实际是体内分布的反过程，Am停药后的清除半衰期大约为5060d，少数人可长达34个月，而5个半衰期的时间将更长；所以，临床应用时，当Am的维持量消减或停药后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早的断定“心律失常已被根治”，或认为“该维持量十分恰当”，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中。,7.Am的药代动力学（5）,（4）有效的血药浓度：Am有效的血药浓度范围1.63.5ug/ml，最低的有效血药浓度1.02.0ug/ml，血药浓度3.5ug/ml时对心律失常有强烈抑制作用，此时不良反应也可能明显增加；Am要使全部脂肪及组织达到稳态血药浓度时
6、约需15g，目前指南中常建议较高的负荷量服用达10g后，改为不同的维持量。,8.Am的药代动力学（6）,（5）代谢与排泄：Am在体内的清除主要通过肝脏，代谢时先脱碘，进而在肝内通过色素氧化酶脱乙基，生成去乙基胺碘酮；Am代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期为1836h，多次给药的清除半衰期为2060d，长期给药后清除半衰期可达数月；体内Am只有极少量（1%）经肾脏清除，因此肾功能减退者无需减量；Am及其代谢产物均不能经血透或腹透排出体外；在体内10%15%的Am可以通过胎盘并能在乳汁中检测出；停用Am 30d时，体内血药浓度仅降低16%34%，最终半衰期26180d，平均5060d
7、，停药9个月时在血浆内还能检测到；静脉注射后，血浆药物浓度下降较快的原因不是药物代谢的速度快，而是相当部分的药物从中央室再分布到周围室，从血浆进入周围组织的结果。,9.口服Am的药代动力学参数表,10.Am在心血管方面的作用（1）,（1）扩张冠脉血管、抗心肌缺血：松弛血管平滑肌，直接扩张冠脉血管，降低冠脉阻力，增加心肌血供；非竞争性肾上腺素的拮抗作用，对受体的抑制可使冠脉扩张。临床口服Am对劳力型心绞痛、冠脉痉挛引起的变异型心绞痛均有治疗作用；静脉注射对不稳定型心绞痛、冠脉痉挛引起的心绞痛有治疗作用；Am在缩小心梗面积、改善心梗患者的预后均有肯定的作用。,11.Am在心血管方面的作用（2）,（
8、2）增加心输出量：Am的药理作用显示： a.有受体阻滞作用； b.有L型钙离子通道阻滞作用。从理论上讲上述两点对病态心肌肯定有负性肌力作用，但临床应用Am后基本不显现负性肌力作用，反而能够增加多数患者的心输出量，这种矛盾性结果的原因何在？,12.Am在心血管方面的作用（3）,Am增加心输出量的机制/矛盾性结果的原因：Am对钙离子通道阻滞的作用强度要比其他非吡啶类的类抗心律失常药物抑制心肌收缩力的程度弱；对肥大心肌的钙通道阻滞作用比对正常心肌收缩力的抑制作用弱；Am能够延长动作电位的时程（APD），对钙通道阻滞的负性肌力作用能在动作电位时程的延长中得以补偿；Am对钙离子通道的阻滞作用有明显的频率
9、依赖性，治疗时心率较快则作用强；,13.Am在心血管方面的作用（3）,Am增加心输出量机制/矛盾性结果的原因：对心肌收缩力的抑制作用呈一过性；并且仅在剂量较大时才显示负性肌力作用。动物试验表明，当给予5mg/kg的Am时心肌收缩力无改变，给予10mg/kg时可发现负性肌力作用，但令人欣慰的是动物试验发现，明显负性肌力作用出现时，心输出量却增高，显然这是Am其他有益的心血管作用抵消了该不良作用的结果；上述的“有益作用”包括：抑制平滑肌后扩张外周动脉，降低外周血管阻力；非竞争性抑制及受体后减慢心率，减少心肌耗氧量等。口服Am的研究证实，绝大多数患者甚至有严重心功能不全的患者，服用Am后，对血流动力
10、学参数或心功能无不良影响，多数患者能从治疗中获益，仅有少数（约2%）用药后心功能恶化。,14.Am在心血管方面的作用（4）,（3）降低血压的作用：Am的降压作用比负性肌力作用相对明显，小剂量Am则有一定的降压作用，给动物5mg/kg则能出现体循环阻力下降，动脉血压下降；静脉给Am时降压作用更明显一些，十分适用于高血压病人伴发的心律失常；Am的降压作用一方面与扩张血管的作用有关，另一方面与静脉制剂的助溶赋形剂聚山梨醇酯80有关，因为该赋形剂本身就有降压作用，故口服Am没有降压作用。,15.Am在心血管方面的作用（5）,（4）抗甲状腺素作用：Am的化学结构与甲状腺素相似，其含2个碘原子，1片Am（
11、200mg）中含有机碘75mg；而人体正常每日从食物及水中仅摄取0.1mg0.2mg的碘，其中1/3进入甲状腺。甲状腺含碘总量才5mg，占全身碘量的90%；Am进入人体后能够产生与甲状腺受体的竞争作用，产生拮抗甲状腺素的作用，并间接产生抗心律失常作用；Am干扰甲状腺素系统，抑制T4转化为T3，抑制T3、T4进入细胞内，抑制T3与受体的结合；Am对心脏的作用与甲状腺功能减低时的心脏表现相似，如QT间期延长、不应期延长、心动过缓、心肌耗氧量降低、心肌受体密度减少等。,16.Am的心脏电生理作用（1）,（1）心肌细胞的电生理作用：广泛阻断钾通道： 钾通道在维持心肌细胞的正常活动方面十分重要，尤其在心
12、肌细胞动作电位复极过程中更是重要；在动作电位中，除0相外，在复极的各时相中钾通道均取重要作用。轻度阻断钠通道： Am作用于钠通道的失活态，尤其心率快时这种阻断作用增加；Am对钠通道的阻滞强度与利多卡因相似，因此明显不增宽QRS波群时限，不增加心室的非同步收缩，不影响心室的收缩功能，没有类抗心律失常药物具有的促心律失常作用。,17.Am心肌细胞的电生理作用（2）,阻断L型钙通道： Am阻断钙离子通道的强度要比其他非吡啶类的类抗心律失常药物弱，故不产生明显的负性肌力作用；但能抑制早期后除极和延迟后除极，从而能够治疗触发机制引起的各种心律失常。非竞争性抑制和受体： Am与受体或受体阻断剂不同，Am的
13、作用是部分抑制这些受体，而不是完全阻断；其作用方式优于受体阻滞剂，不是直接作用于受体，而是阻止心肌细胞的信息传递；此外还能减少受体的数量，与真正的受体阻滞剂相比，其作用较弱，停止治疗时由于不伴有新的受体生成，因而不会出现停药后的反跳现象；故Am可以和受体阻滞剂合用。,18.静脉制剂与口服Am的电生理及药理作用特点,19.Am的心脏电生理作用（1）,（1）降低自律性： 主要抑制窦房结和房室交界区的自律性；长期口服Am可使窦性心率下降10%15%；此外，对心房肌、心室肌、浦氏纤维细胞的自律性也有抑制作用；,20.Am的心脏电生理作用（2）,（2）减慢传导： Am能够减慢心房肌、房室结和预激旁路的激
14、动传导速度。在心内电图表现为AH间期延长，心房A波的时限延长，房室结下传功能服药后明显下降；Am对室内和希浦氏系的传导无明显影响，用药后心内心电图HV间期和QRS波时限无明显延长，但快速给药时可引起室内传导一定程度的阻滞。,21.Am的心脏电生理作用（3）,（3）延长不应期： Am对心脏各部位的不应期影响广泛，对心房肌、心室肌的动作电位时程、复极时间和有效不应期延长，对窦房结、房室结以及希浦系的不应期延长，对预激旁路的前向与逆向有效不应期均有延长作用。静脉短期用药时，即使剂量较大时对复极也仅有轻度延长作用；静脉给药延长心室肌的复极时间，但对浦氏纤维的复极还有缩短作用。,22.Am对心电图的影响
15、：,由于四大类抗心律失常的药物对离子通道的作用完全不同，因而对ECG的影响也明显不同： 类钠通道阻滞剂影响0相动作电位的速率 与幅度，因而影响QRS波时限； 类受体阻滞剂可使窦律减慢； 类钾通道阻滞剂使QT延长； 类钙通道阻滞剂常使PR间期延长。,23.四大类抗心律失常药物引起ECG改变,24.Am对ECG的主要影响（1）,（1）心率减慢长期服药后，窦性心率可减慢10%15%，降低心率的作用有频率依赖性，基础心率较快时用药后降低更明显；（2）延长QT间期Am通过阻断多种钾离子的外流而使复极时间延长，常比用药前延长30%；QT延长主要是T波时限增宽，与其他延长QT间期的药物不同，其延长QT间期的
16、同时不增加Tdp的危险，但过度延长，心室肌不应期的离散度也会增加，致心律失常作用也会出现。 用药期间需监测体表ECG QT间期，当QT延长到550ms时应当减药，延长到600ms时应当停药！,25.Am对ECG的主要影响（2）,（3）T波改变T波形态在用药过程中可变平或出现双峰；（4）U波用药后可出现U波，但并非一定出现，出现U波时无需停药；（5）心内心电图延长心内心电图的AH间期，而HV间期不变；（6）其他ECG其他改变包括PR间期、QRS时限等，用药后都可能有轻度改变，但原来已有明显异常者，包括房室结传导延缓或希浦系传导已有延迟者，用药后的ECG的原有改变将会更加明显。,自1976年起，A
17、m作为抗心律失常药物应用于临床；在第一个10年里，Am因剂量应用过大，导致副反应严重且发生率高，使应用走向低谷；第二个10年里，Am经历了临床应用的再认识和再评价后，重新受到重视；近10多年来，大量的循证医学证实Am是一个历史上少见的、十分安全而又有很强疗效的药物，步入了Am辉煌的鼎盛时代；当前，Am还成为恶性室性心律失常药物治疗的基石，是其他抗心律失常药物治疗无效时的一个坚强后盾。,27.Am的给药方法及剂量（1）,（1）Am的顿服法：适应证主要用于治疗偶尔发生的Af伴快速心室率的事件，属于中度的紧急情况（当病情重为紧急时，需采用静脉给药法）；给药剂量30mg/kg一次服下；注意事项应用顿服
18、法时应排除患者存在以下疾病： SSS征、房室阻滞、束支阻滞、长QT综合征、器质性心脏病等。目前为止，顿服法应用较少，尚不能提供更多的临床应用经验。,28.Am的口服法,适应证主要用于可以“择期”治疗的心律失常，这些心律失常需要治疗，但不存在明显的血流动力学障碍，不需要紧急治疗。给药剂量： 负荷量：住院患者的口服负荷量1.21.8g/d，分三 次（q8h）服用，直到总量10g后改维持剂量，门诊患 者口服负荷量600mg/d，分三次（q8h）服用，总量 达10g 后改维持剂量。 维持量：治疗Af或室性心律失常时，多数为 200400mg/d，维持量越低，心律失常的复发率越 高。,29.Am的口服法
19、,治疗室性心律失常时，口服维持量相对大，用药第一年的维持量400600mg/d；第二年减量（一般认为第二年的维持量不能低于400mg/d，少数患者可减至200300mg/d）。服维持量期间，患者出现便秘和中枢神经系统症状等副反应时，应提前将维持量减到200300mg/d或更低量；女性体重指数较低的患者，负荷量及维持量均宜较低；维持量减至200mg/d后，室性心律失常容易复发，复发后可再次给予负荷量，或加服另一种抗心律失常药物，多数情况加服受体阻滞剂美托洛尔更为有效。,30.Am的静脉应用,（1）静注Am的三大作用特点：负性肌力作用： 静注Am起始给药时，无类抗心律失常药物的作用，因而使受体阻滞
20、及钙通道阻滞作用相对增强，再加上助溶剂有一定的负性肌力作用的叠加，而表现出负性肌力作用，这种负性肌力作用使其不能用于严重心衰或急性失代偿性心衰患者。,31.Am的静脉应用,（1）静注Am的三大作用特点：降低外周血管阻力： 静注Am有舒张血管作用，可降低外周血管阻力、降低血压，这一作用在快速给药时更为明显些，临床上约有2%的患者能产生明显的血压下降，因而需要注意监测血压。,32.Am的静脉应用,（1）静注Am的三大作用特点：给药之初无类抗心律失常药物的作用： Am属于类抗心律失常药物，但静注给药的最初无此作用，仅显示轻度的钠通道阻滞、受体阻滞及钙通道阻滞的作用，因而形成的特殊电生理作用是对所有折
21、返性心律失常均有治疗作用，抑制窦房结和房室结的传导速度，有利于伴心室率较快的房性心律失常的治疗。,33.静注Am的其他药代学特点,与血浆蛋白结合率高达96%，体内分布容积硕大；Am150mg静注10min后，血浆峰浓度为226mg/L，由于Am在体内快速分布，停止注射3040min时，血浆峰浓度下降10%；研究表明，连续滴注48h后，Am量达到250mg、1000mg、2000mg的患者，平均Am的血药浓度为0.71.4mg/L。静注Am主要是在P4503A同工酶的作用下，代谢后有活性的去乙基胺碘酮，药物主要经肝脏代谢，经胆汁排泄，极少量经肾脏重吸收；给健康人5mg/kg的Am一次注射后，其清
22、除半衰期2047d，对去乙基Am的半衰期尚无精确测定，有左心功能不全者，去乙基Am的半衰期延长。,34.静注Am的适应证,（1）阵发性Af发作48h内的药物复律；（2）Af伴快速心室率时的心室率控制；（3）Vf或无脉性VT经多次电除颤无效时；（4）血流动力学稳定的VT；（5）心肺复苏等。静脉给予足够剂量的Am治疗时，可在给药30min内发挥抗心律失常作用，比口服起效明显增快，适用于已引起明显血流动力学障碍的急性快速性心律失常的治疗！,35.Am静脉给药的剂量,（1）一般性剂量： 首次负荷量150mg 10min内静注毕，不理想或复发时，间隔10min可追加150mg，24h内追加不超过68次；
23、短时间内给药可达510mg/kg； 维持静滴的剂量为0.51mg/min，给药第一个24h中，前6h以1mg/min维持，后18h以0.5mg/min维持。,36.Am静脉给药的剂量,（2）重症时大剂量： 重症是指因Vf或无脉性VT发生心脏骤停连续3次电除颤无效者，先给予肾上腺素后，可以大剂量静注Am。负荷剂量为300mg快速推入，此后可视病情需要可间隔10min后追加150mg，可多次用，维持量与上述相同。,37.静脉给药的注意事项（1）,（1）每日总剂量不超过2000mg，少数病例可用至3000mg；（2）连续应用时间：一般可连续用24d，平均3d，特殊情况下可持续应用23周；（3）静注A
24、m的副反应：副反应主要发生在心脏，静脉给药发生Tdp或Vf的发生率1%；常见的副反应为低血压。早期文献报告发生率为16%；低血压发生后应立即减慢给药速度，同时给予升压治疗、正性肌力药物、扩容等治疗；低血压也是静脉给药被迫停止的一个常见原因（1.6%）；此外，还可发生心动过缓、心脏停搏、肝功能异常、新发生的VT、房室阻滞、心源性休克、充血性心衰等。,38.静脉给药的注意事项（2）,（4）监测：应连续监测心率、心电图、QTc、血压等；（5）肝酶升高：肝酶升高见于Vf和致命性VT的患者；此外，心梗、心衰、反复电除颤都能引起肝酶升高；因此，肝酶升高不是静脉应用Am的禁忌症；临床上可见用Am后，约81%
25、的患者肝酶改善或不变；治疗中若肝损害进行性加重，应当立即减量或停用；（6）Am的溶解和稀释：用5%GS稀释；给药后静脉炎的发生率3%；药物浓度应保持在2mg/ml以下，浓度太高时需经中心静脉给药，以减少静脉炎的发生。,39.静脉Am改为口服药的方法,上述列表的方法仅来自估算及经验，并无严格的药理学参数测试为基础，由于口服Am在体内见效慢，因此，两者交替时，口服与静脉用药最好有重叠。,40.口服Am改为静脉给药的方法,少数情况时，长期口服的患者突然不能口服，需要改为静脉给药；如果停药时间短，Am在体内清除半衰期较长而影响不大，可进行57d的观察；若此后仍不能口服时，应当及时改为静脉注射Am；给药
26、剂量等于原口服剂量的一半则可，这与二者的生物利用度相关；口服Am的生物利用度为30%70%，平均50%，因此口服剂量的1/2量正好是静脉注射的等同量；老年人或有心脏疾病的患者改为静脉应用时，剂量适当降低。,41.口服或静脉应用Am的禁忌证,（1）显著的缓慢性心律失常而未植入起搏器； a.窦缓，平均心率65岁、服药前甲状腺素抗体浓度增高等。 当患者已有甲亢或甲减的临床症状，TSH显著升高到服药前的3倍以上，提示发生甲减，如T3值升高提示发生了甲亢。为避免不适当停药，甲功化验检查需两次异常时才诊断。,55.Am的副作用及处理（4）,（1）甲状腺功能障碍：治疗： a.对于仅化验异常而无临床表现者，持
27、续监测TSH的水平，不需停药，不需特殊处理； b.比治疗前甲功有明显变化，并有轻微临床表现，可减少药量后观察； c.临床症状及化验指标均明显异常时，应及时停药； d.副反应严重，除停药外，还应给予其他的积极治疗；甲减给左旋甲状腺素片，甲亢给他巴唑等，可服用糖皮质激素，也可选择甲状腺次全切手术治疗，但不宜行碘放射治疗； e.副反应严重但停Am又有生命危险，可在处理甲减或甲亢之同时，继续服用Am。Am引起的甲功异常多数在停药或经相应治疗后逆转及恢复，只是甲功指标恢复时间需要16个月。,56.Am的副作用及处理（5）,（2）肺毒性：发生机制：Am引起磷脂沉着或免疫介导的过敏反应所致肺间质浸润和纤维化
28、。发生率：Am300mg/d，发生率约为1%；多数发生在600mg/d，服用612个月以上的患者；易感者200mg/d，13个月即可发病。临床表现：常见症状为活动后气短（93%）、干咳（40%）、乏力、体重下降、低热（30%），严重者可有进行性呼吸困难；体征有呼吸音或双肺啰音（4%）；X线胸片示双肺弥漫性间质改变或斑片状肺泡间质性浸润（90%）；肺功能检查表现为限制性肺功能障碍。,57.Am的副作用及处理（6）,（2）肺毒性：诊断：服用Am者出现上述症状，胸片和其他多项检查异常时，诊断并不困难；当连续测定肺功能发现弥漫性功能下降20%时，结合临床应做出诊断；但应注意，肺毒性的早期表现可能类似充
29、血性心衰，故提高对肺毒性的认识十分重要。治疗：一旦怀疑或诊断肺毒性，应立即停药观察，常在几周内临床症状好转，胸片恢复正常，若早期未能及时发现，严重病例可危及生命。 是否使用糖皮质激素仍有争议，对于较重病例，多数医生主张激素治疗，尤其镓扫描阳性者更适宜使用激素治疗，并通常有效。,58.Am的副作用及处理（7）,（3）心脏的不良反应：发生机制： Am有负性传导和负性频率的作用，用后可引起窦缓、窦房阻滞、窦性停搏、窦房结和希浦系阻滞，这种作用对原有自律性及传导功能障碍者更为明显。 另一方面Am的促心律失常作用轻，使用安全性高，用药后仅有不到1%者发生Tdp，Tdp主要见于女性，尤其原有低钾或QT间期
30、延长者。 Tdp发生率低的原因是Am作为延迟整流钾电流（IK）的混合性阻滞剂，其主要分布在中层心肌的IKr（它是QT间期的决定者），和阻滞外层心肌的IKs，用药后虽然QT间期延长，心肌细胞动作电位时程延长，但跨壁复极的离散度缩小，不引起2相折返，故发生Tdp的几率就甚低。,59.Am的副作用及处理（8）,（3）心脏的不良反应：诊断：主要是心律失常，需依靠ECG及DCG诊断，心律失常严重并引起血流动力学不稳定伴有相应的症状及体征。治疗： A.缓慢性心律失常的治疗： a.副反应轻者：仅密切观察，适当减药； b.副反应严重者：应当停药或植入临时起搏器，可静滴异丙肾上腺素提高心率，此时应用阿托品不起作
31、用！ c.副作用明显：但临床必需用Am时，可植入永久性起搏后同时服药。 B.过速性心律失常发生时的治疗： a.副作用轻者：密切观察适当减药。 b.副作用严重者：及时停药，Vf发生用电转复，并给予补钾、补镁等治疗。,60.Am的副作用及处理（9）,（4）胃肠道反应：发生机制：Am可引起胆汁淤积性肝炎、脂肪肝、类酒精性肝炎以及微结节性肝硬化。电镜检查可见肝细胞及胆管上皮细胞有溶酶脂质包涵体，这些变化可引起服药后肝炎和肝硬化。症状及发生率：消化道反应包括恶心、呕吐、食欲下降、便秘等，发生率约为30%；肝酶等升高到正常2倍者（谷丙、谷草酶），发生率约为15%30%；严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化
32、，发生率仅占0.6%/年。,61.Am的副作用及处理（10）,（4）胃肠道反应：诊断：当肝酶高出2倍以上，应考虑可能发生了药物性肝炎，肝活检有助于明确诊断；并应除外病毒、酒精等其他原因引起的肝功能异常。治疗：肝酶升高时，部分病人可以不停药肝酶就可恢复正常，减药有助于酶学更快恢复；当肝酶升高2倍以上时应当立即停药；当已经发生肝功能损害，甚至肝昏迷，应及时有效的做出针对性治疗。,62.Am的副作用及处理（11）,（5）眼睛的不良反应发生机制；是角膜表层的微粒沉着，镜下可见角膜上皮细胞含有溶酶包涵体，严重时可影响功能。发生率：角膜微粒沉着伴畏光的发生率90%，强光下存在光晕者5%，发生视神经炎者1%
33、。临床表现：副作用发生时，患者常无症状，严重时畏光、强光下晕视或视物模糊，视敏感不受影响，眼部反应与用药剂量、服药时间及血药浓度高低有关。诊断与治疗：依靠裂隙灯检查，角膜沉积物属正常现象，发生视神经炎时应停药。,63.Am的副作用及处理（12）,（6）皮肤的不良反应： 暴露部位皮肤光过敏发生率25%30%，长期服药者可发生皮肤灰蓝色的色素沉着；药物减量后症状可减轻，多数患者经避光照射或氧化锌软膏治疗后，可继续服Am。（7）中枢神经系统的不良反应： 临床表现为共济失调，步态不稳，感觉异常，末梢N炎，睡眠障碍，震颤，记忆力下降等；视神经病变少见，运动N和严重的近端肌无力少见；近年文献报告发生率仅0
34、.3%；药物减量数天或数周后，症状可缓解到能耐受的程度，偶尔可能需要停药。（8）生殖系统的不良反应： 可见非感染性附睾炎、勃起功能障碍等，发生率1%，主要发生在维持剂量较大者，发生时单侧或双侧阴囊疼痛及肿胀；症状发生后需停药，附睾疼痛的消失与停药无关。,64.Am对其他治疗药物的影响（1）,（1）与地高辛的相互作用：两者合用时，Am可使地高辛的血药浓度增加50%100%，故地高辛使用剂量应减半。（2）与华法林的相互作用：Am可增加华法林的血药浓度，使患者INR值突然显著增高，药物相互作用的峰值多数在开始治疗后的第7周；故注意监测INR值的变化，相应调整华法林剂量。（3）与其他抗心律失常药物的影
35、响：Am与I类药物合用时，可增加Tdp的发生率；受体阻滞剂（II类）是经CYP260途径代谢，而钙拮抗剂（类）则通过CYP3A4代谢，Am能抑制其代谢，进而提高血药浓度；两种药物合用时，剂量都可相应减少，并加强心电监测。,65.Am对其他治疗药物的影响（2）,（4）与其他药物相互作用,66.Am与除颤之间的作用,（1）与其他抗心律失常药物不同，Am可增加体外电除颤治疗Vf及Af的效果。（2）植入ICD的患者常有致命性心律失常而需长期服用Am，后者能从两方面影响ICD； 可减慢患者VT发作时的心率，使其降到ICD设置的VT发出频率之下，而被漏诊； 长期服用Am时提高除颤阈值：因此，服用Am的患者
36、，在服用负荷量后应进行相应的电生理检查，明确Am对ICD功能是否造成影响。,67.严格随访，降低Am的不良作用的发生,（1）随访目的： 评价药物疗效： 仔细调整Am达到血药浓度稳态后的服药剂量； 发现和处理毒副反应； 观察与其它药物和ICD之间的相互作用，并做好调整。（2）随访时间：第一年每3个月一次，第二年起每6个月一次。（3）常规随访内容： 询问病史； 体检； 实验室检查：电解质，肝肾功能，甲状腺功能，肺功 能，胸片、心电图等。,68.Am临床应用的现代观点,参考文献： 1.临床电生理学杂志 2007年第2期、第3期 2.美国ACC/AHA2004年相关指南 结束语：抛砖引玉， 谢谢倾听； 谬误难免， 恳请指正。 作者电话：13032032998 2008-03-14,
