1、抗凝药物临床应用,（动脉 - 高流速、静脉 - 低流速）,血小板,血流,动脉,血管内皮细胞TM,前列环素PGI2,血栓形成机制,DVT + PE = 静脉血栓栓塞性疾病( VTE),血栓形成是很多疾病的重要环节,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性途径,外源性途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,
2、口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,抗凝药物,直接,间接,口服,非口服,VK拮抗剂,重组水蛭素比伐卢定阿加曲班,肝素类低分子肝素类磺达肝癸钠,利伐沙班阿哌沙班达比加群酯,多靶点,单靶点,常见抗凝药物,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织
3、因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,肝素类抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,肝素类抗凝机制,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素（LMDH）平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,肝素类抗凝药物的作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk
4、 J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类的药效学特征,苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，2010:522,不同的商品制剂其生产工艺不同，抗a活性特点及其生物利用度、t1/2等药动学特点不同，因此使用时剂量及疗程应参见药品说明书，且不同类别的低分子肝素不等效，同一疗程中不能互换！,外源性
5、凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,华法林,内源性凝血途径,华法林作用机制,华法林作用机制,华法林药学特征,起效缓慢,治疗窗窄,与众多药物存在相互作用；受肝脏代谢酶的基因多态性影响,预防及治疗：口服第13天34mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量每天2.55mg（可参考凝血时间调整剂量使INR值达23）,华法林的用法用量,对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。,不足：需频繁监测INR影响因素
6、多依从性差.,华法林临床应用特点,优势：服用方便疗效确定价格低廉,新型口服抗凝药(NOACs)作用机制,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）,口服IIa因子抑制剂达比加群（Dabigatran）,17,NOCAs的药学特征,利伐沙班的用法用量,相似的药物，不同的适应证和推荐级别,肝素类药物的适应证,达比加群,利伐沙班,NOACs(New Oral anticoagulants )
7、,ACCP9 指南：1.VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择,Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S,对于急性DVT或PE，推荐初始注射抗凝治疗(1B)或利伐沙班。,对于近端DVT或PE，推荐抗凝治疗3个月优于短期抗凝(1B)对于首发无诱因的近端DVT或PE患者，如低至中出血风险，推荐持续抗凝(2B)对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝(1B；如高出血风险2B),推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素(2C)或皮下注射普通肝素(2B),中国血管外科杂志(电子版)2013年3月第5卷第1期Chin J Vasc Surg(Elec
8、tronic Version)，March 2013，Vol 5，No1,2. DVT 治疗领域,3. 房颤卒中预防领域,European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253,与华法林相比，新型口服抗凝药物治疗更为有效、安全，方便,与华法林相比，NOACs可减少颅内出血发生,NOACs无需监测INR,鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一种NOACs为最佳选择是不合适的,相似的药物，特殊人群中应用不同,特殊人群-肾功能不全,特殊人群中的使用,肝功能不全,LMWH、磺达肝癸钠无需进行剂量调整利伐沙班禁用于伴有凝血异
9、常和临床相关出血风险的肝病患者达比加群酯房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推荐这部分人群应用华法林禁用于严重肝功能不足及肝硬化,既往有HIT病史患者禁用肝素及LMWH可以选用利伐沙班、磺达肝癸钠不能与血小板因子4结合不与来自型肝素诱导血小板减少症患者的血清发生交叉反应,特殊人群中的使用,特殊人群中的使用,相似的药物，用药过量时处理方式不同,肝素&LMWH鱼精蛋白肝素：1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素依诺肝素（克赛）8小时内，鱼精蛋白100抗肝素单位可中和低分子肝素100 AxaIU8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100 AxaIU的依诺肝素钠
10、需给予鱼精蛋白50抗肝素单位后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白低分子肝素（速碧林）0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗a活性的低分子肝素低分子肝素（齐征）：1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的本品,药物过量时的解救,鱼精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素单位,华法林Vit k1磺达肝癸钠(安卓)外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换达比加群酯用药过量：活性炭；出血：停药，对症处理，重组因子a利伐沙班停药，对症处理，重组因子a、凝血因子、,药物过量时的解救,可能的药物相互作用,药物相互作用,从传统抗凝药华法林向NOACs过渡，需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点。当国际化标准比值（INR）小于2.5时即可直接开始应用 NOACs；若 INR 大于 2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOACs。使用普通肝素或低分子肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs抗凝NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停 NOACs，一般需 510 天。,治疗中的药物转换,选择哪种药物？,VTE预防药物品种,谢谢！,
