1、聂小燕药事管理与临床药学系2016.9.28/9.30,主要内容,临床基础高血压的治疗治疗目标治疗策略非药物治疗 高血压的药物治疗药物治疗原则治疗高血压的药物高血压的用药选择与合理用药合并其他疾病的高血压治疗选择,临床基础,概念流行病学分类病因和发病机制、病理生理临床表现与并发症诊断与评估高血压相关危险因素,高血压(Hypertension, HTN),以体循环动脉压增高、周围小动脉阻力增高，同时伴有不同程度的心排血量和血容量增加为主要表现的临床综合征最常见的心血管疾病非药物状态下3次，非同日多次重复血压测定所得的平均值收缩压140mmHg 和（或）舒张压90mmHg,高血压,高血压是一个长期
2、逐渐进展的慢性疾病，最终将导致心、脑、肾、血管病变15-18年长期随访，因心、脑、肾并发症死亡31%，脑卒中占首位研究显示，血压水平与脑卒中、冠心病事件的风险呈连续、独立、直接的正相关性,流行病学,流行病学,流行病学,北方高于南方沿海高于内地男性高于女性,赵秀丽陈捷崔艳丽等.中国14省市高血压现状的流行病学研究J.中华医学杂志，2006，86（16）：1148,分类,原发性高血压（95%）继发性高血压（1%5%）肾脏疾病肾实质性高血压（肾小球肾炎、糖尿病肾病等）肾血管性高血压（肾动脉狭窄）内分泌疾病 原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症血管疾病 多发性大动脉炎、主动脉缩窄,病因,遗传4
3、0% 环境60% 遗传因素主要基因显性遗传、多基因相关联遗传父母无高血压病，子女发病几率3.1%父母一方有，则28.3%父母双方有，可达46%同卵双生者，一致率90%,病因,环境因素营养成分高钠、低钾、高蛋白、饱和脂肪酸、酒精神应激其他因素体重、年龄阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胰岛素抵抗,病因,药物肾上腺皮质激素大量乙醇安非他明/食欲抑制药环孢素和免疫抑制剂红细胞生成素甘草非甾体抗炎药口服避孕药口服减轻充血药（伪麻黄碱）,发病机制,动脉血压 = 心输出量总外周血管阻力,（心脏功能状态、阻力血管收缩状态、血管充盈度）,年轻高血压 = 心输出量总外周血管阻力 中年高血压 = 心输出量总外周血管阻力
4、老年高血压 = 心输出量总外周血管阻力,发病机制,交感神经系统活性亢进,交感激活型,容量依赖型,肾素依赖型,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,肾脏对水钠的调节,血管内皮功能异常,胰岛素抵抗,RAAS,病理生理,心脏左心室肥厚、扩大向心性肥厚、离心性肥厚心肌肥厚包括心肌细胞体积增大,间质增生 血管结构改变血管活性物质失衡 大中动脉：内弹力膜增厚、平滑肌增厚、纤维组织增生 顺应性降低小（微）动脉： 透明样硬化，决定总外周血管阻力的主要因素,病理生理,肾脏肾小动脉硬化早期细小动脉痉挛，晚期管壁缺氧、呈透明样变性肾小管对缺血较肾小球敏感，肾脏受累的最早表现是夜尿增多；尿白蛋白、转铁蛋白亦是早期发现肾功
5、能损害的敏感指标脑中小的动脉硬化（高血压脑血管最易受损，对缺血尤为敏感） 视网膜病变,临床表现,症状头晕、头痛、头胀乏力、失眠、工作能力下降等体征血压升高（随季节、昼夜、情绪等变化）心脏杂音并发症高血压危象、高血压脑病、心、脑、肾、血管损害,患者的主观症状和血压升高的程度可不一致,诊断,非药物状态下3次，非同日多次重复血压测定所得的平均值收缩压140mmHg 和（或） 舒张压90mmHg,血压测量,诊室血压最常用白大衣血压动态血压可评估短时变异和昼夜节律避免白大衣效应家庭血压避免白大衣效应增加治疗依从性,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for
6、 Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,诊断,1999年世界卫生组织和国际高血压学会(WHOISH)联合提出新的高血压分类和分级,诊断性评估,确定血压水平及其他心血管危险因素判断高血压的原因，明确有无继发性高血压寻找靶器官损害以及其他临床相关情况靶器官损害：心、肾、血管、视网膜其他临床相关情况：心、
7、脑、肾、血管、视网膜疾病,影响预后的危险因素,心血管危险因素靶器官损害伴临床疾患,影响预后的危险因素,心血管危险因素靶器官损害伴临床疾患,高血压患者心血管风险评估,将患者作为整体，评估其心血管风险,危险分层,2013 ESH/ESC guideline,治疗目标,降低血压，使血压降至正常范围最大程度地降低心脑血管并发症的发生和死亡的总体危险,作业2,请根据可以找到的循证医学证据，推荐老年高血压患者的降压目标值。,同学汇报 10min,基于证据的推荐,The strength of recommendation grading system used in this guideline was
8、developed by the National Heart, Lung, and Blood Institutes (NHLBIs) Evidence-Based Methodology Lead,不同指南对比,CHEP 2016最新指南,治疗目标-基于证据的推荐,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JN
9、C 8),治疗目标,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),治疗策略,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk,
10、 Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(
11、2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016
12、CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,非药物治疗-生活方式干预,控制体重 （BMI80次/分)的中青年患者心力衰竭（美托洛尔、卡维地洛）陈旧心肌梗死高危冠状动脉疾病阵发性室上性心动过速和房颤甲亢周期性偏头痛,受体阻滞剂,非选择性（ 1,2）普萘洛尔索他洛尔噻吗
13、洛尔纳多洛尔吲哚洛尔选择性（ 1）美托洛尔阿替洛尔比索洛尔作用于1+ 受体拉贝洛尔卡维地洛,美托洛尔,心脏选择性，大剂量时选择性消失显著降低血压，并不引起直立性低血压和电解质紊乱其他作用：用作心肌梗死后治疗可减少再梗死的发生率由于阻滞心脏异位起搏点肾上腺素能受体的兴奋而可用于快速性心律失常本品能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺功能亢进引起的心律失常,美托洛尔,美托洛尔,不良反应：常见：发生率约为10%，通常与剂量有关一般不良反应：疲劳，头痛，头晕循环系统：肢端发冷，心动过缓胃肠系统：腹痛，恶心，呕吐，腹泻和便秘相互作用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和受体阻滞剂对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用，
14、避免与维拉帕米合用，与地尔硫卓合用时调整剂量,比索洛尔,高选择性1-肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性在超出治疗剂量时仍具有一定的1-受体选择性作用通常不会影响呼吸道阻力和2调节的代谢效应50%通过肝脏代谢，剩余50%以原形药的形式从肾脏排出，由于药物从肾脏和肝脏清除的比例相同，轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整,比索洛尔,作业4,药物对比分析-高血压请以受体阻滞剂为例，从临床作用特点、不良反应、注意事项三个方面比较不同受体阻滞剂的作用特点，并且列出你所找到的循证证据,同学汇报 10min,受体阻滞剂特点比较,ISA拟交感活性,阻滞剂的1受体选择性,选择比率（%）,比索洛尔,倍他洛尔
15、,美托洛尔,阿替洛尔,卡维地洛,Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,无内在ISA、高选择性的1阻滞剂治疗MI疗效更佳,受体阻滞剂特点比较,ISA拟交感活性,受体阻滞剂的安全性,不良反应：支气管痉挛心功能抑制监测：心率,受体阻滞剂的安全性,禁用：心脏传导阻滞哮喘慢性阻塞性肺病周围血管病患者慎用胰岛素依赖性糖尿病患者,受体阻滞剂的安全性,非选择性-阻滞剂增加甘油三酯，减少HDL，血脂异常患者需监测血脂停药：需慢停。否则可引起血压反弹、心绞痛发作，应每3天减少50%可抑制心肌收缩力，故不宜与非二氢吡啶类钙离子拮抗剂合
16、用,钙离子拮抗剂（Calcium Channel Blocker）,阻滞钙离子L型通道，抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流使血管平滑肌松弛，舒张血管而降压，不减少心输出量可用于各种程度的高血压尤其适用于老年高血压或合并稳定型心绞痛者非二氢吡啶类药物除了抑制血管平滑肌之外，并抑制心肌收缩及自律性和传导性，不宜在窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者中应用,钙离子拮抗剂,二氢吡啶类硝苯地平尼莫地平尼索地平非洛地平尼群地平氨氯地平非二氢吡啶类维拉帕米地尔硫卓,硝苯地平,第一代二氢吡啶类扩张正常供血区或缺血区冠状动脉，缓解心绞痛扩张周围动脉，降低心室后负荷，减少心肌耗氧量在心肌缺血再灌注时，可降低心肌细胞钙超载
17、所致的心肌损害，有利于心功能恢复对窦房结与房室结功能影响较小，外周血管扩张作用更强，更适用于治疗心绞痛合并高血压，窦性心动过缓或传导功能失常的患者对呼吸道功能无影响，疗效优于BB,硝苯地平,口服吸收好，约30分钟后达血药峰浓度舌下含服吸收快，23分钟起效，20分钟达高峰消除半衰期为1.7-3.4小时硝苯地平控释片首次给药后6-12小时达到高值稳定水平，多剂量给药后血药浓度得到维持速释剂不适宜与高血压的长期治疗缓控释剂应整粒/片吞服,硝苯地平,缓释片：纳新同，宜欣控释片：拜新同，欣然,硝苯地平,不良反应：短暂且温和面部潮红外周水肿头晕，头痛，恶心，乏力相互作用通过CYP450 3A4系统代谢，肝
18、药酶诱导剂或抑制剂影响其代谢诱导剂：利福平，苯妥英钠，苯巴比妥抑制剂：抗真菌药，西咪替丁环孢素、他克莫司,氨氯地平,第二代二氢吡啶类对周围血循环作用突出，对血管的选择性强口服起效时间2496小时，半衰期48h（肝功能正常者），肝功能异常者半衰期60h降压平稳，持续时间长适用于心绞痛者,氨氯地平,络活喜，压氏达,钙离子拮抗剂作用比较,新一代钙拮抗剂的一般特性,大多属于二氢吡啶类剂型多为控释、缓释片，作用时间长，降压平稳对特异的血管选择性高生物利用度高副作用小，耐受性好,钙离子拮抗剂的安全性,不良反应：二氢吡啶类为水肿、头痛、潮红非二氢吡啶类可引起心脏传导阻滞、心功抑制禁用慎用：心脏传导阻滞和心力
19、衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂（地尔硫卓、维拉帕米）不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂,血管紧张素转化酶抑制剂类（ACEI）,高血压和心衰治疗中的一大进展通过抑制ACE使血管紧张素的生成减少激活缓激肽使血管扩张，血压降低对各种程度的高血压均有一定的降压作用对伴有心力衰竭、左室肥厚、心肌梗死后糖耐量减低或糖尿病肾病蛋白尿等合并症的患者尤为适合适用症最广的一类降压药,ACEIs,ACE是一种Zn+依赖性的金属肽酶ACEI的共同作用是与ACE活性部位的Zn+结合，使之失活与ACE的Zn+活性基团结合的配基可以是巯基、羧基和次磷酸基。含后二者的ACEI与ACE结合比前者更牢固，
20、因此作用较强而持久,ACEIs的临床优点,对心脏的保护作用：对心室肥厚的影响对心力衰竭的影响对心肌梗死的影响对肾脏的保护作用对糖尿病的影响对血管的保护作用,ACEI的适应证,轻、中度及严重的高血压病人高血压合并左室肥厚高血压伴有外周血管病左室功能不全或心力衰竭心肌梗死后及心室重构糖尿病伴有微量蛋白尿和/或糖尿病肾病透析抵抗肾性高血压,ACEIs的临床优点,与其它类型降压药相比：不影响中枢神经、植物神经、交感神经：对运动、 麻醉、性功能无影响不产生反射性心动过速对代谢影响不明显减少胰岛素抵抗血钾稳定,ACEIs,根据化学结构可分为： 巯基类：卡托普利、阿拉普利等羧基类：依那普利、贝那普利等磷酸基
21、类：福辛普利、雷米普利等异羟肟基类：伊屈普利根据药代动力学可分为经肾通道排泄经肝肾双通道排泄根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为高亲和力低亲和力,喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低高组织RAAS亲和力的ACEI可显著减少心血管事件，其靶器官保护作用独立于降压作用,ACEIs的组织亲和力,Maschio G, et al. N Engl J Med 1996:334:939-945,ACE
22、Is药代动力学特点,Circulation.2001;104:1985-91,ACEIs的安全性,不良反应：咳嗽血钾高血管性水肿禁用慎用：妊娠肾动脉狭窄肾功能衰竭(血肌酐265mol/L或30mg/dL),血管紧张素受体阻滞剂（ARB）,通过阻滞血管紧张素受体型，充分有效地阻断血管紧张素对血管收缩、水钠潴留及细胞增生等不利作用对逆转左室肥厚、保护肾功能、延缓心力衰竭及肾病的进展可能具有同ACEI相似的作用，但尚缺乏大型临床试验的证据适应症与ACEI类似，但不引起 咳嗽反应，病人耐受性较好目前主要用于ACEI治疗后发生干咳且不能耐受的患者,ARBs,氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsa
23、rtan),ARBs的安全性,不良反应：头痛、头晕血管性水肿（罕见）、高血钾无明显相互作用,受体阻滞剂（Alpha Receptor Blocker）,选择性1受体阻滞剂通过对突触后1受体阻滞，对抗去甲肾上腺素的动静脉收缩作用，使血管扩张，血压下降大多数情况下，可安全有效地降低血压适用于血脂异常或糖耐量异常的病人对高血压病人心血管的影响尚无证据主要不良反应为体位性低血压，老年人服用时尤其应该注意这一点,受体阻滞剂,哌唑嗪：口服易吸收，生物利用度44-70，特拉唑嗪结构与哌唑嗪相似而作用强度弱于前者，半衰期长，口服吸收完全，生物利用度90，多沙唑嗪长效制剂，降压平稳，作用时间长，直立性低血压较为
24、少见适用于男性前列腺肥大及有糖耐量异常的高血压患者,受体阻滞剂的安全性,不良反应：首剂低血压、眩晕、晕厥、心悸少见：头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等，在用药过程中逐渐自行减少,受体阻滞剂的临床特点,优点：降压作用明确对血糖、血脂代谢无副作用缺点：可能出现直立性低血压耐受性较差,复方制剂,不同作用机制的两种小剂量降压药组成使用方便改善治疗依从性常用固定配比复方制剂：传统：复方利血平复方利血平氨苯蝶啶（降压O号）新型：ACEI+噻嗪类：厄贝沙坦-氢氯噻嗪ARB +噻嗪类：氯沙坦钾-氢氯噻嗪BB+噻嗪类：比索洛尔-氢氯噻嗪，美托洛尔-氢氯噻嗪降压药+其他心血管药：二氢吡啶类+他汀类,其他,中枢交感神经抑制剂
25、：可乐定甲基多巴周围交感神经抑制剂：胍乙啶利血平直接血管扩张剂：肼苯达嗪肾素抑制剂阿利吉伦,降压药的合理使用,降压药的合理使用,选择降压药物时应考虑的个体因素病人存在的心血管危险因素有无靶器官损害有无其它伴随疾病影响某种降压药物的使用患者所用的药物有无相互作用降低心血管危险的证据有多少长期治疗的经济承受能力,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint Na
26、tional Committee (JNC 8),降压药的选择-初始治疗,对除黑人外的一般人群（包括糖尿病患者）；初始降压治疗选择（中等推荐B级）：噻嗪类利尿剂钙拮抗剂（CCB）血管紧张素转换酶印制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),降压药的选择-
27、初始治疗,对一般黑人（包括糖尿病患者），初始降压治疗：噻嗪类利尿剂或CCB推荐级别：一般黑人：中等推荐B级；黑人糖尿病患者：轻度推荐C级,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),降压药的选择-初始治疗,在18岁的CKD患者中，初始（或增加）降压治疗应包括ACEI或ARB，以改善肾脏预后。该推荐适用于
28、所有伴高血压的CKD患者，无论其人种以及是否伴糖尿病。中等推荐B级,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),三种降压策略滴定治疗,策略A：先选用一种药物治疗，逐渐增加至最大剂量，若血压仍不能达标则加用第二种药物；如果服用第1种药物的初始剂量未达标，应逐渐滴定到最大剂量以达到目标血压；如果加至推荐的最
29、大剂量血压仍未达标，则添加第2种药物（噻嗪类利尿剂/CCB/ACEI/ARB）然后逐渐滴定至最大剂量以达到目标血压；,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),三种降压策略滴定治疗,策略B：先选用一种药物治疗，在增加至最大剂量之前加用第二种药物；将两种药物逐渐滴定至推荐的最大剂量以达到目标血压；,20
30、14 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),三种降压策略滴定治疗,策略C：起始治疗时即采用2种药物联合，可以是自由处方联合或者单片固定剂量复方制剂起始治疗时即采用2种药物联合，可以是自由处方联合或者单片固定剂量复方制剂部分委员会成员推荐，若基线收缩压160mmHg或舒张压100mmHg，或患者血压超过目标血
31、压20/10mmHg，可直接启动两种药物联合治疗,2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),降压策略-后续评估与治疗,降压策略-后续评估与治疗,降压治疗主要目标是达到并维持目标血压。如治疗1个月仍未达目标血压，应增大初始药物剂量，或加用另一种药物。医生应继续评估血压并调整治疗策略，直至血压达标。如果使
32、用两种药物血压仍未达标，则选用第三种药物（噻嗪类利尿剂/ CB/ CEI/ RB）避免ACEI和ARB联合使用将第3种降压药物逐渐滴定至最大剂量以达到目标血压,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.0
33、2.066,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Press
34、ure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,CHEP2016指南,Hypertension canadas 2016 CHEP Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention and Treatment o
35、f Hypertension. Canadian Journal of Cardiology(2016),doi:10.1016/j.cjca.2016.02.066,ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT 90INSIGHTINVESTMAPHYMRC IMRC IINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVAAverage,62%,100%,41%,55%,66%,45%,52%,51%,34%,48%,82%,54%,60%,90%,35%,93%,33%,41%,众多临床实践证实：大多数高血压患者需联合治疗才能达标,0,10,20,30,40,50,
36、60,70,80,90,100,%,Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:2935,联合治疗患者比例（%）,2010高血压防治指南,高血压药物治疗策略-国内指南,A: ACEI/ARB; B:受体阻滞剂; C:二氢吡啶类钙离子拮抗剂； D：噻嗪类利尿剂； :受体阻滞剂；F:低剂量复方制剂,低剂量复方制剂成为新趋势,高血压患者的随访,案例分析,患者李先生，68岁，既往有高血压，双侧肾动脉狭窄，规律服用氨氯地平，5mg，QD治疗。因水肿复诊，体检和实验室检查，血压172/96mmHg，尿蛋白大于2g/24h(正常值150mg/24h),血尿酸416umol/
37、L(正常值180-440umol/L),血钾6.1mmol/L(正常值3.5-5.5mmol/L)。请为李先生调整降压药物方案。,参考资料,陈灏珠，林果为. 实用内科学（第13版）M. 北京：人民卫生出版社，2009.中国高血压防治指南（2010年修订版）2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8).20
38、13 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertention,复习重点,掌握高血压的概念，诊断危险分层了解并熟悉高血压的病因与发病机制掌握高血压治疗目标理解并掌握治疗策略、治疗原则熟悉并掌握常用降压药的分类、降压特点、临床优势掌握合并其他疾病的高血压患者降压药物选择倾向,思考题,请简单阐述JNC8的降压思路（从降压目标、初始药物治疗选择、后续评估与治疗三个方面进行阐述）。,Any Questions?,预习作业5,临床上常用的抗血小板药有哪些？请从临床作用特点、不良反应、适用范围、注意事项等方面比较不同抗血小板药的作用特点，并且列出你所找到的循证证据汇报时间：2016.10.14,
