1、ICH技术指导原则Q1简介,1,ICH指导原则概述,名称ICH原为International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（人用药品注册技术要求国际协调会），现已更名为The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use（人用药品技术要求国际协调理事会），简称ICH（
2、国际协调理事会）,成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。,ICH指导原则概述,ICH协调的专题共分四个类别:Quality GuidelineSafety GuidelineEfficacy Guideline Multidiscipli
3、nary Guideline,ICH指导原则查询网址,英文版：http:/www.ich.org/home.html中文版：国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心 http:/ 气候带III和IV注册申请的稳定性数据包,Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性,Q1B 稳定性试验：新原料和制剂的光稳定性试验,Q1C 稳定性试验：新剂型的要求,Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计,Q1E 稳定性数据评价,Q1发布历史,Q1A（R2）,指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立原料药的再次试验期或制剂的货架期以及推荐
4、的贮存条件。,指导原则的范围1、适用产品主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料不包括简略申请、变更申请、临床试验申请等所要求的资料以及特殊剂型。生物技术与生物制品见Q1C和Q5C2、适用地区气候带I气候带II,Q1A（R2）,1、强制破坏试验,Q1A（R2）,备注：如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。,Q1A（R2）,备注：光照实验将在Q1B中详细讨论,2、加速、长期试验（1）批次的选择以及包装容器,Q1A（R2）,（2）试验频率以及考察条件 A、一般情况,Q1A（R2）,备注：当长期为302/65%RH5%RH，则无需进行中间条件,Q1
5、A（R2）,Q1A（R2）,B、特殊情况,Q1A（R2）,-20以下贮藏的酌情考虑,（3）检验标准,Q1A（R2）,（4）显著变化的定义原料药：即指不符合规定。制剂：含量与初始值差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；任何降解产物超过限度要求；外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度，每揿剂量）不符合标准要求。 pH不符合规定 12个计量单位的溶出度不符合规定。加速条件下不属于明显变化，不需要中间条件试验的如下：1、设计应在37熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证；2、如果确属于明胶交联引起的，12粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶出度不符合规定。备注：Chp201
6、5没有规定，指导原则与上述一致,Q1A（R2）,（5）数据评估（将在Q1E详述）统计分析的手段有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由即可,Q1A（R2）,（6）稳定性承诺（制剂）A、当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的货架期。 B、当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期,则认为不需进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺： 1、如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至货架期，应承诺继
7、续这些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验。 2、如果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验，并补充试验的批次到至少三批，进行直到所建议的货架期的长期稳定性试验和进行六个月的加速试验。 3、 如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究直到所建议的货架期和进行六个月的加速试验。,Q1A（R2）,1、适用范围主要阐述注册申报新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料 2、研究内容原料药试验；除去内包装的制剂试验；除去外包装（带内包装）的制剂试验（如需要，可以进行）；
8、 上市包装的制剂试验（如需要，可以进行）。备注：制剂的试验是依据“制剂光稳定性决策流程图”，通过对其光暴露试验是否产生了不可接受的变化的结果判断进行设计,Q1B,3、光源选项1：采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准ISO 10977(1993)。ID65相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。 选项2：冷白荧光灯应具有ISO10977(1993)所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320400nm的光谱范围，并在350 370nm有最大发射能量；在320360nm及
9、360400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。 Chp2015：供试品开口放在有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx500lx放置10天，于第5天、第10天取样。,Q1B,4、方法：总照度：不低于1.2106 Luxhr（4500lx11.1天） 近紫外能量不低于200whr/m2 若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制（dark controls）考察由热引起的变化对总变化的影响，应将其与受试样品 并排放置。备注：尽可能的接受充分光照，并排除放样时其他因素引起的质量变化（氧化、 热、升华等），必要时可同步避光考察,Q1B,原料,Q1B,制剂,Q1B,Q1
10、B,1、原则任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相对短的重检期或有效期的潜在风险。2、适用性可应用于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。原料药而言，矩阵法的应用有一定的限制，而括号法则通常不适用。应用矩阵法时， 应当考虑由支持性数据所显示的的数据波动性和产品的稳定性。 若在一个设计方案中同时使用括号法与矩阵法，需谨慎考虑并进行科学验证。,Q1D,括号法定义： 这是一种稳定性试验方案的简略设计方法，它仅针对某些设计因素极端点的样品进行考察，如在所有的时间点进行完整试验一样进行考察。这种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些
11、极端条件下样品的稳定性来代表。在试验一个系列规格的某制剂时，如果其组成相同或非常相近 (如将相似的颗粒压成不同片重的系列，或将相同组份填充于不同体积的空胶囊中所得到的不同填充量的胶囊系列)，即可用括号法。括号法也适用于盛装在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的制剂系列。,Q1D,适用范围：1、确证被选择受试的规格、容器尺寸和/或装量确实是处在极端状态2、可用于处方相同或相近的多个规格样品稳定性研究中，如：（1）由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规格的胶囊；（2）由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂（3）处方仅在某些微量辅料（如着色剂、矫味剂）上有差别的不同规格的口服溶液剂。3、如
12、果各规格之间使用了不同的辅料，就不能应用括号法。 4、可将括号法应用于容器大小或者装量不同而其他保持不变的同种包 装容器系列的研究。5、如果在容器大小和装量均发生变化的情况下考虑使用括号法，就不能假设最大和最小的容器代表了所有包装形态的极端状态。,Q1D,风险：1、在研究工作开始以后，如果其中一种极端状态样品不再打算用于上 市销售，那么该研究方案可以维持下去用以支持中间状态样品。还应承 诺获得批准后，继续对已上市的极端状态样品进行稳定性研究。2、如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的极端样品更稳定（即中间样品的有效期不应超过最不稳定的极端样品的有效期）。,Q1D,举例：,
13、Q1D,矩阵法定义： 这是稳定性试验方案的一种简略设计方法。据此方法，在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定。在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总体样品中的另一组样品。此设计假定在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有代表性。同一种制剂中样品的各种差异应作为因子加以考，如不同的批号、规格、大 小不同的相同包装容器，在某些情况可能连包装容器也不同。,Q1D,适用范围：1、应用到具有相同或相似处方的不同规格。（1）由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同规格的胶囊；（2）由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂；（3） 处方中仅在某些微量辅料（如着色剂或矫味剂
14、）上有差别的口服溶液剂。 2、使用相同的工艺和设备制成的、 采用相同包装的不同批次产品。 3、经过验证，可以把矩阵设计运用到原辅料比例不同的、使用不同辅 料的、或使用不同包装的不同规格制剂。,Q1D,设计要点1、矩阵方案的设计应尽可能均衡，以使每个因子组合在整个拟定的研 究期间和在申报前最后一个时间点能被试验到同等的程度。2、应在起始和结束的时间点对所有选定的因子组合进行测定。3、如果在申报时无法提供用来确定有效期的完整的长期试验数据，所有选定组合，应该在第12个月或在申报前的最后一个时间点均进行试验。且 对于每个选定的组合，应申报在研究的前12个月中至少3个时间点（包括起始时间点）的数据。
15、4、在加速试验条件或中间储存条件下进行矩阵设计时，对于每个选定的因子组合，应注意确保进行最少三个时间点的试验，包括最初和最终时间点。 5、当已进行关于设计因子的矩阵时，如果某个规格或容器尺寸和/或装 量不再打算用于上市销售，对该规格或容器尺寸和/或装量的稳定性试验 可继续下去，以支持设计方案中的其他规格或容器尺寸和/或装量。,Q1D,举例：,Q1D,Q1D,Q1E,决策树Q1E.pdf,Q1E,统计分析原则：一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数 据，则应采用相同的统计方法，去分析承诺批次的数据，用于验证或延 长已批准的重检期或有效期。 方法：线性回归、合并检验、统计模型,参考文献,1、ICHQ12、中国药典2015版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则3、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）（2015版） 4、CDE电子刊物稳定性试验与药品的有效期5、CDE电子刊物影响因素实验在药物研发中的作用及关注点6、CDE电子浅谈强制降解试验7、FDA：FDA关于ANDA强制降解试验的观点8、FDA：Stability Testing of Drugs Substances and Products9、FDA：ANDA原料药和制剂稳定性试验问答,
