1、对氨基苯甲酸和酰苯胺类局麻药的分析,成 员：黄桂勇 曾娟 张妙源汇报人：黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,局麻药基本信息,药理作用,中山大学新华学院 黄桂勇,局部麻醉药,全身麻醉药,（1）吸入麻醉药（2）静脉麻醉药（3）复合型麻醉药,（1）对氨基苯甲酸酯类（2）酰胺类,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,1.对氨基苯甲酸酯类,2.酰苯胺类,中山大学新华学院 黄桂勇,1.对氨基苯甲酸酯类盐酸普鲁卡因,2.酰苯胺类盐酸利多卡因,盐酸普鲁卡因胺与盐酸普鲁卡因的化学结构仅存在羧酸酯与酰胺的差异,化学性质与本类药物很相似,因此一并讨论。
2、而盐酸丁卡因芳伯氨基上的1个氢被正丁基取代，其余均有芳伯氨基。,中山大学新华学院 黄桂勇,1.对氨基苯甲酸酯类,2.酰胺类,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,（2）酯键的水解特性,（3）弱碱性,脂烃胺侧链具有碱性、可以成盐可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应非水溶剂法进行滴定,（4）重金属离子反应特性（基于酰胺键）,与铜离子或钴离子络合，生成有色的配合物沉淀，该沉淀可溶于有机溶剂而呈色。,（5）吸收光谱特性（IR、UV）和其他特性,基于苯环和相应的取代基与脂烃胺侧链,中山大学新华学院 黄桂勇,芳香第一胺反应 原理：分子结构中具有芳伯胺基或潜在芳伯胺基的药物
3、，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。,在酸性溶液中与亚硝酸钠作用，生成重氮盐；再与碱性-萘酚偶合，产生红色偶氮化合物（同时用于鉴别与含量测定）适用药物：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺不适用药物：盐酸丁卡因,中山大学新华学院 黄桂勇,不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀。 用以区别于有伯胺基团药物,盐酸丁卡因的鉴别,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,1.盐酸普鲁卡因（对氨基苯甲酸酯类） 取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧
4、化钠溶液1ml，即生成白色沉淀（普鲁卡因）；加热，变为油状物（普鲁卡因） ；继续加热，产生的蒸气（挥发性的二乙氨基乙醇），能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,中山大学新华学院 黄桂勇,2.苯佐卡因（对氨基苯甲酸酯类） 取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,酰胺类水解比较困难，可在酸碱的条件下加热而加速反应，但是仍旧比酯类的要慢很多，而且酰胺类的局麻药取代基的空间位阻比较大，更难水解。,中山大学新华学院 黄桂勇,1.盐酸丁卡因（芳伯氨基上的1个氢被正丁基取代） 取本品约0.
5、1g，加5%醋酸钠试液10ml溶解后。加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥后，熔点为131 现国内外药典军用这种方法鉴别盐酸丁卡因2.盐酸丁卡因的另外一个反应（非重氮化偶合） 在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀。,中山大学新华学院 黄桂勇,1.紫外吸收光谱 由于含有苯环（通性），因此具有紫外吸收，所以也很常用。ChP2015则此法鉴别盐酸布比卡因、盐酸普鲁卡因胺片与注射液。Ex：盐酸布比卡因【鉴别】取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与
6、271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。2.红外吸收光谱（不讲）,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,容量分析法,中山大学新华学院 黄桂勇,亚硝酸钠滴定法（比较重要）（1）具游离芳伯氨基的药物（盐酸普鲁卡因）可用本法直接测定。（2）具潜在芳伯氨基的药物，如酰胺基药物（盐酸利多卡因、对乙酰氨基酚 等）经水解成芳伯氨基化合物（3）芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,中山大学新华学院 黄桂勇,2.测定的主要条件（1）加入适量KBr加快反应速率（2）加过量盐酸加速反应（3）反应温度 室温条件下滴定 1030（4）滴定方式与控
7、制（先快后慢） 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时，方改为慢速滴定 3. 指示终点的方法,中山大学新华学院 黄桂勇,2.测定的主要条件（1）加入适量KBr加快反应速率（ KBr 为催化剂） 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为,中山大学新华学院 黄桂勇,2.测定的主要条件（1）加入适量KBr加快反应速率（ KBr 为催化剂）,K1：,K2：,因为K1 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速率,中山大学新华学院 黄桂勇,2.测定的主要条件（2）加过量盐酸加速反应,在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3,中山大
8、学新华学院 黄桂勇,2.测定的主要条件（2）加过量盐酸加速反应, 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,酸度太大，会阻碍芳伯氨基的游离；盐酸太浓还会致使亚硝酸分解。药物：盐酸(摩尔比) =1：(2.56),中山大学新华学院 黄桂勇,3. 指示终点的方法, 永停滴定法 ChP2015、BP 电位法 USP 外指示剂法、内指示剂法 碘化钾淀粉糊剂或试纸 2NaNO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,中山大学新华学院 黄桂勇,4. 滴定法永停滴定法,中山大学新华学院 黄桂勇,盐酸丁卡因的水溶液显酸性，在反应体系中加入适量
9、乙醇和盐酸，用氢氧化钠滴定液滴定，电位法指示滴定终点。,补充：盐酸丁卡因的酸碱滴定法,中山大学新华学院 黄桂勇,2.非水溶液滴定法（脂烃胺侧链显弱碱性） 非水碱量法通常是以冰醋酸、醋酐为溶剂，高氯酸为滴定液。测定弱碱性药物及其盐类的分析方法 适用于：盐酸布比卡因,中山大学新华学院 黄桂勇,中山大学新华学院 黄桂勇,1.对氨基苯甲酸（杂质）,含有酯键，可发生水解反应。水解生成对氨基苯甲酸，贮藏不当则会进一步脱羧转化成苯胺 ，苯胺继而被氧化成有色物质一般采用：HPLC法、薄层色谱法适用药物：盐酸普鲁卡因原料药及其注射液（对氨基苯甲酸、HPLC） 盐酸丁卡因（对丁氨基苯甲酸、薄层色谱）,中山大学新华学院 黄桂勇,2. 酰苯胺类局麻药的2,6-二甲基苯胺（杂质）,一般采用：HPLC法适用药物：盐酸利多卡因及其注射液、盐酸罗哌卡因及其注射液、,中山大学新华学院 黄桂勇,3.光学纯度（杂质）,一般采用：CE法，毛细管电泳(capillary electrophoresis,CE)适用药物：盐酸罗哌卡因（R构象为杂质，因其有心脏毒性）,中山大学新华学院 黄桂勇,感谢观看,中山大学新华学院 黄桂勇,
