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1、药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 药物化学复习 2009 一、 绪论 1.药物：是人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2.药物化学：是一门建立在多种化学学科和医学、生物学科基础上的一门综合性学科。是设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。 3.药物化学的研究内容： a.发明、发现、设计、鉴定和制备新药，并研究其构效关系； b.分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理；

2、c.药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定和合成 。 二、化学结构与药理活性 1、药代动力相：包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。给药剂量，进入总循环的部分，是衡量生物利用度的尺度。 2、药效相：包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此产生的生化和生物物理的变化，最终导致药物的效应，即其生物活性。 3.pH 分配假说 弱酸 外界 pH 低于 pKa2 个单位，则该药 99为分子态，沉淀完全 外界 pH 高于 pKa2 个单位，则该药 99为离子态，溶解完全 弱碱 外界 pH 低于 pKa2 个单位，则该药 99为离子态，溶解完全 外界 pH 高于 pKa2 个单位，则该药 99为分子 态，沉淀

3、完全 4.结构非特异性药物：产生某种药效并不是由于药物与特定受体作用 结构特异性药物：产生某种药效是由于药物与特定受体作用 5.受体：包括激素和神经递质的受体、酶、其它的蛋白质和核酸等生物大分子。 6.激动剂：较大的内在活性 7.拮抗剂：无内在活性 8.药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度的结构特异性 9.药物与受体相互作用方式：（ 1）构象诱导（ 2）构象选择 10.影响药效的因素有：溶解度、分配系数、解离度、立体结构 详见 P16 三、化学结构与药物代谢 1.第一相生物转化：官能团化反 应，在药物分子中引入新的官能团或改变官能团 类型：氧化反应、还原反应、脱卤素反应、水解反应

4、2.第二相生物转化：又称轭合反应，药物或代谢物与内源性物质的结合反应 类型：葡萄糖醛酸的轭合反应、硫酸酯化轭合反应、氨基酸轭合反应、 谷胱甘肽轭合反应、乙酰化轭合反应、甲基化轭合反应 3. 药物代谢在药物研究中的作用： （ 1）、寻找和发现新药 a. 寻找和发现新的先导化合物 b. 先导化合物的结构修饰 c. 对新药研究的指导作用 （ 3）、解释药物的作用机理 （ 2）、优化药物的药动学性质 a. 通过修饰缩短药物的作用时间 b. 通过修饰延长药物的作用时间 c. 通过修饰提高药物的生物利用度 d. 指导设计适当的剂型 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大

5、家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 四、新药研究概论 1.先导化合物：通过各种途径或方法得 到的对具种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。缺点：药效不强；特异性不高；药代动 力学性质不合理；毒性较大；化学上或代谢上不稳定。 2.组合化学：用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。 3.先导化合物的发现： 随机筛选与意外发现 天然产物中获得 以生物化学为基础发现 由药物的副作用发现 基于生物转化发现 由药物合成的中间体发现 由组合化学产生 基于生物大分子结构和作用机理设计 5.

6、前药：有药理活性的 原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合。目的：克服原药的药学和（或）药代动力学的缺点 6.软药：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用。 7. 挛药：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子 8.生物电子等排：具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布 ,可产生相似、相近或相反生物活性的基团或分子。 9.首过效应： 五、镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗 药 3.抗精神病药分类： 抗精神病药 、 抗焦虑药 、 抗抑郁药

7、 、 抗躁狂药 4.先导化合物的优化： 剖裂物（结构简化） 类似物 链烃同系化、环的大小改变 引入双键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排体 前药、挛药、软药、硬药 1.苯二氮 卓类药物 结构通式及作用机理 作用机理： 药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使 Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。 NN HOOXR 1R 2R 32.巴比妥类药物结构通式 4.掌握以下药物： 地西泮 苯巴比妥 氯丙嗪 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 六、麻醉药 七、阿

8、片样镇痛药 5.熟悉以上药物 NC H 3C O O C H 3O C O C 6 H 5H1 231.可卡因的结构改造 1. 去除 N 上甲基仍有效，但毒性增加，季胺化则无活性； 2. 甲氧羰基去除后仍 有麻醉作用 3. 去除苯甲酰基，无麻醉作用 4. 苯甲酰基作用最强，苯乙酰基作用减弱，其他酰基无效 2.局麻药化学结构与分类 、构效关系 A r COX ( C ) n N亲脂性的头部 中间连接链 亲水性尾部 分类：芳酸酯类、 酰胺类 、氨基酮类、氨基醚类、 氨基甲酸酯类和脒类 、其它类 构效关系： 1.亲酯性头部： Ar 可为芳烃及芳杂环，但以苯环的作用较强。苯环上的取代基对局麻作用的强度

9、影响很大。（引入给电子的氨基和烷氧基时，局麻作用增强，而吸电子基取代则作用减弱） 2. 中间连接链 ： 中间连接链与局麻持续时间及强度有关。当 X 以电子 等排体 -CH2-、 -NH-、 -S-、 -O-取代时，形成不同的结构类型，作用时间也不同。一般 n=23 时麻醉作用最强。 3. 亲水性尾部： 末端的氨基可分为仲胺和叔胺，仲胺的刺激性较大，叔胺更为多见。烷基以 34 个碳原子时作用最强，也可以为脂环胺。 3.掌握以下药物： C H 3N H C O C H 2 N （ C 2 H 5 ） 2C H 3利 多 卡 因C O O C H 2 C H 2 N （ C 2 H 5 ） 2H 2

10、 N普 鲁 卡 因 ON C H 3H O O HHA CEBD123 4 5 67891 01 11 21 31 41 51 61.吗啡的分子结构与改造 3-酚羟基为必需基团，醚化活性及成瘾性均下降 6-羟基被烃化、酯化或氧化成酮，活性及成瘾性均增加 7,8-双键被还原，活性及成瘾性均增加 N 为镇痛活性的关键，被不同取代基取代，可从激动 剂转为拮抗剂 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 2.合成镇痛药分类：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类、苯丙胺类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物 4. 阿片受体模型 负离子部

11、位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合 适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用 受体表面的凹槽刚好与烃基链部分 相适应（凸出于平面） 5.了解镇痛药研究新动向 ： 寻找专属性的受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向 提高药物对受体亚型的选择性 外周阿片受体研究 阻断突触后受体 6.了解以下药物：左吗啡、曲马多、纳洛酮 七、抗帕金森药 1. 抗帕金森药物的分类 a.dopamine 替代物 c.Dopamine 释放剂 b.外周脱羧酶抑制剂 d.Dopamine 受体激动剂 八、 拟胆碱药和抗胆碱药 1. 拟 抗胆碱药的分类：胆碱受体激动剂 （ M 胆碱受体、

12、 N 胆碱受体 ）、 乙酰胆碱脂酶抑制剂 。 2.抗胆碱药的分类： M 胆碱受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。如阿托品、溴丙胺太林。 N1 胆碱受体阻断药（神经节阻断剂），临床用于重症高血压，目前因副作用大，已经基本不用。 N2 胆碱受体阻断药（神经肌肉阻断剂），临床用于麻醉辅助用药。苯磺酸阿曲库铵、氯化琥珀胆碱。 3 掌握以下药物： 哌替啶（度冷丁） 芬太尼 美沙酮 NC O O C 2 H 5C 6 H 5H 3 CNNOCCH 2COC 2H 5CH NCH 3CH 3CH 3美 沙 酮 （ Methadone）2.掌握以下药物： 左旋多巴 盐酸苯海索

13、 3.掌握以下药物 ： 硫酸阿托品 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 九、肾上腺素类药物 4.熟悉 以下药物 ： 溴丙胺太林 哌仑西平 氯化琥珀胆碱 苯磺酸阿曲库铵 1.掌握以下药物 ： H OH ON HO H. H C l盐酸异丙肾上腺素 2.熟悉 以下药物 ： 硫酸沙丁胺醇 3.肾上腺能受体激动剂 一般有如下基本结构： O HNR 1R 2H12R 3（ 1）必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降。 （ 2）苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，而 3， 4-二羟基化合

14、物比 4-羟基化合物的活性大。 （ 3）多数拟肾上腺素药在氨基的位具有羟基（多巴胺、多巴酚 丁胺例外），其中 R构型者具有较大活性。 （ 4） 侧链氨基被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切关系，在一定范围内，取代基愈大，对受体的选择性愈大，对 a 受体的亲和力就愈小。 （ 5）侧链氨基的 a-碳原子上引入甲基，使药物的作用时间延长。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 十一、利尿药 十二、心血管药物 1. 心血管药物分类： a.强心药 ： 强心苷

15、类、非强心苷类 b.抗心绞痛药 ： NO 供体药物 、 钙拮抗剂 、 -受体阻断剂 c.抗心率失常药 ： 钠通道阻滞剂 、 -受体拮抗剂 、 延长动作电位时程药物 、 钙拮抗剂 d.抗高血压药 ： 影响 RAS 系统的药物、外周肾上腺素能受体拮抗剂、作用于离子通道的药物、其他药物 e.抗高脂 蛋白血症药 ： 苯氧乙酸类 、烟酸类、 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂类 、其它类 2.钙拮抗剂的结构类型 ： 二氢吡啶类 芳烷基胺类 苯并硫氮杂卓类 二苯基哌嗪类 其它类 1.熟悉 以下药物 ： 呋赛米 依他尼酸 氢氯噻嗪 3.掌握 以下药物 的结构、化学名称、性质、应用 硝苯地平 卡托普利 可乐定

16、4. 受体阻断剂结构通式 A r ( O C H 2 ) n C H C H 2 N H RO H代表药物： 普萘洛尔 芳环部分：可以是苯环、萘环、芳杂环及稠环。 可以是苯环、萘环、芳杂环及稠环。一般在芳氧丙醇胺类化合物中，芳环为萘环时， 位取代为非选择性的 受体阻断剂，而芳环为苯环时，对位取代对 1 受体有较好的选择性； 侧链：分为氨基乙醇型和氨基丙醇型。常为异丙基或叔丁基取代的仲胺结构； 醇羟基：必需基团； 醚氧原子：氨基丙醇型药物中，醚氧原子的存在作用 最强； 立体化学：具有立体选择性。 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601

17、 班 辛苦所致 请勿盗版！ 6.熟悉抗血压药物的作用环节：略 十三、 解热镇痛药与 非甾体类抗炎药 1.解热镇痛药结构分类： I.（酰化）苯胺类 II. 水杨酸类 III. 吡唑酮类 2. 非甾体类抗炎药 结构分类 ： 3， 5-吡唑烷二酮类 、 芳基烷酸类 、 N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类） 、 1， 2-苯并噻嗪类 、 其他 类。 5.熟悉 以下药物 的结构和应用 地儿硫卓 甲基多巴 胺碘酮 普鲁卡因胺 烟酸 3掌握以下药物： （对乙酰氨基酚） 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 5.熟悉非甾体抗

18、炎药的作用机理及主要副作用：详见课本内容 十四、 抗过敏和抗溃疡药 4熟悉以下药物： 安乃近 3.芳基丙酸类药物的构效关系 1. H1 受体拮抗剂的化学结构、化学结构类型、构效关系 H1 受体拮抗剂的化学结构 2.掌握以下药物： 苯海拉明 马来酸氯苯那敏 1.Ar1， Ar2 为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 2.X 为 C， N， O 等电子等排体 3.尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环 4.X 与 N 之间常见 2 个 C 原子 药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 4.H2

19、受体拮抗剂结构： 芳杂环部分 + 4 原子链 +平面的极性基团 H2 受体拮抗剂 结构类型： 咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶甲苯类 7.质子泵抑制剂 ： H+ K+ ATP 酶 又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制 H+ K+ ATP 酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 8合理药物设计： 在生理病理知识基础上提出相对在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构 。 十六、 肾上腺皮质激素和性激素 3.熟悉以下药物： 5.掌握以下药物： 奥美拉唑 西咪替丁 6

20、.熟悉以下药物： 1.甾类药物 基本结构 ： 环戊烷并多氢菲 RA BCD1234567891 01 11 21 31 41 51 61 71 81 92 02 1药学 0601 复习资料 2009-6-2 付出几分努力 收获几分回报 大家加油 ! 药学 0601 班 辛苦所致 请勿盗版！ 3. 甾类药物的命名 指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同 时，必须指明 或 构型 如具有酯结构，一般以 XX 酸酯结束 4.性雄激素和蛋白同化激素 雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的 LH(黄体生成素）刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，

21、主要在肝脏灭活。 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化 . 8.掌握雄性激素、雌性激素、孕激素结构改造 见书本 9.糖皮质激素的发展：见书本 P408 10.糖皮质激素的结构改造： A 环 ： 1 位双键引入 ； B 环 : 6 位取代有效， 6 位、 7位 取代无效 ； 2. 甾类药物 基本 母核 雄甾烷 雌甾烷 孕甾烷 5.雄性激素应掌握药物： O HO睾 丸 酮OO HC H3甲 基 睾 丸 素HOO C O C H 2 C H 2 C 6 H 5苯丙酸诺龙 6.雌性激素应掌握药物： H OO HCH OO HC HC HO HCOH OO H雌二醇 炔雌醇 己烯雌酚 7.孕激素应掌握药物： OC O C H3黄 体 酮OO A cC H3C O C H3OO A cC lC O C H3O A cC H3C O C H3OOHO HC C H甲地孕酮 炔诺酮 米非司酮 雌二醇 炔雌醇 己烯雌酚