1、慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展,一、AECOPD 概述,AECOPD 定义,COPD急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。,2014 GOLD COPD 全球策略,如果胸片出现肺部阴影，符合感染表现，则诊断为社区获得性肺炎。 -2011年欧洲成人下呼吸道感染的诊治指南,4,2014 年ERS AECOPD 指南推出新定义,AECOPD是一种临床除外诊断。COPD患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性）。临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异病因。通过以下治疗，呼吸系统症状的恶化可
2、能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解。,1. AECOPD 的病毒感染,Hurst,J.R., Wedzicha,J.A., 2004. Chronic obstructive pulmonary disease: the clinical management of an acute exacerbation. Postgrad Med J 80, 497-505.,鼻病毒,冠状病毒,流感病毒,腺病毒,呼吸道合胞体病毒（RSV),副流感病毒,AECOPD病毒感染率以鼻病毒和RSV 最为常见,6,感染鼻病毒后，COPD组气道细菌载量明显增加，伴随机会性致病菌流感嗜血杆菌的显著
3、繁殖，对照组无此现象。预示鼻病毒感染COPD患者，可改变呼吸道微生态，并可能促成二次细菌感染。细菌来自已经存在的基础菌群，而不是获得新的细菌菌属。,研究结论,Molyneaux et al. Am J Respir Crit Med 188,1224-1231.,2. 细菌感染 和AECOPD,1. 40%60% 的AECOPD患者从痰液中可分离出细菌，最常见三种病原体：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金葡菌和副流感嗜血杆菌等。2. 近来国内一项大型多中心研究显示，884 例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。78.8为革兰氏阴性
4、菌，最常见: 铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属，其次流感嗜血杆菌；15为革兰阳性球菌，包括：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。,研究方法病例入组,研究对象：2006年10月至2008年4月期间，收集以下代表中国5个地区的5家综合性三甲医院的AECOPD患者884例,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),研究结果病原学分布,884例AECOPD 患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)78.8%为革兰阴性菌,15%为革兰阳性球菌,百分比（%）,痰培养中各菌株所占百分比,铜绿假单胞菌,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),
5、中国稳定期慢阻肺患者近2/3属于C/D级,陈亚红等,慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753,注：FEV150%的患者属于GOLD & 范畴，也属于C/D级范畴。,慢阻肺严重程度分级（%）,C/D级,微生物学,患者 (%),FEV1 50%,FEV1 3555%)，贫血或WBC增多痰培养：初始抗生素治疗无效，需进行痰培养生化检查：有助于发现电解质紊乱和血糖增高,急性加重期间不推荐行肺功能检查，因患者无法配合且检查结果不够准确,AECOPD的诊断和鉴别诊断,肺炎 肺栓塞 气胸 胸腔积液 充血性心力衰竭 心律失常,Glob
6、al strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2013,诊断： 唯一依靠患者急性起病和症状加重的临床表现（呼吸困难、咳嗽、多痰），这些变化超出正常的日间变异。,鉴别诊断：,AECOPD versus CAP AECOPD CAP + COPD,AECOPD is not CAP,AECOPD 不是 CAP,CAP,发病前是健康人全是感染可完全康复有诊断试验无合并用药无复发,AECOPD,发病前是病人不全是感染 有后遗症无诊断试验
7、合并用药复发,考虑,基线特征感染标准痊愈标准诊断标准药物控制复发时间,CAP合并COPD的流行病学,多达20CAP 患者合并COPD发生CAP 后常常导致COPD 诊断CAP 和COPD 患者 常有吸烟史 年龄较大 男性居多 常有合并症(糖尿病，心衰等),Pifarre et al, Respir Med 2007, doi:10,1016/j,med.2007.05.011,COPD 合并 CAP,CAP 和 COPD有相当的相关性主要原因：COPD患者肺部防御机制的改变病原体：主要是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌,流行病学临床特征,Boersma WG, Clin Pulm Med 2005;1
8、2:291-296, Marrie TJ, Rev Infect Dis 1989;2:586-599, Jansen et al AJRCCM 1995;151:2073-2080,Pifarre et al, Respir Med 2007, doi:10,1016/j,med.2007.05.011,三、AECOPD的治疗基本原则,AECOPD：住院治疗治疗措施,控制性氧气治疗,支气管扩张剂(BDs): 短效支气管扩张剂 -激动剂 抗胆碱药物 甲基黄嘌呤,机械通气: 无创 有创,AECOPD,糖皮质激素治疗:口服, 静脉滴注, 或吸入,抗生素,GOLD Revision 2014,AEC
9、OPD的分级治疗, 级: 门诊治疗 级: 住院治疗 级: 入ICU 治疗,2004 年ATSERS 推出慢阻肺诊断和治疗标准时，AECOPD 严重度分为 3 级：级，门诊治疗；级，普通病房住院治疗；级，入ICU 治疗（急性呼吸衰竭）。,门诊AECOPD患者的处理,患者教育 检查吸入技术，考虑应用储雾罐装置支气管扩张剂 短效2受体激动剂和/或应用储雾罐或湿化器定量吸入异丙托溴铵，可考虑加用长效支气管扩张剂糖皮质激素（实际应用剂量可能有所不同）泼尼松 40 mg, 推荐口服5天；考虑使用吸入糖皮质激素抗菌药物 按照患者痰液特征的改变，开始抗菌药物治疗 应该根据当地细菌耐药的情况选用抗菌药物,普通病
10、房AECOPD的处理,氧疗和系列测定动脉血气支气管扩张剂 增加短效支气管扩张剂的剂量和/或次数 联合应用短效2受体激动剂和抗胆碱药物 应用储雾罐或气动雾化装置加用口服或静脉糖皮质激素, 推荐疗程 5 天当有细菌感染，考虑应用抗菌药物考虑无创通气随时注意： 监测液体平衡和营养 考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射 鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐） 密切监护患者,ICU AECOPD的处理,氧疗或机械通气支持支气管扩张剂 应用气动雾化装置雾化吸入短效2受体激动剂、异丙托溴铵或复方异丙托溴铵；如果患者已经进行呼吸机治疗，考虑应用进行定量雾化吸入糖皮质激素 如患者耐受，口服泼尼松40 mg/日，推荐
11、疗程 5 天 如患者不耐受口服，则可以应用相等剂量的糖皮质激素进行静脉滴注，推荐疗程5天 考虑应用定量吸入或雾化吸入糖皮质激素抗菌药物（根据当地细菌耐药情况选用抗菌药物） 阿莫西林/克拉维酸，呼吸喹诺酮（左氧氟沙星、莫西沙星） 如果怀疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，考虑抗菌药物联合治疗 可选择环丙沙星和/或抗铜绿假单胞菌的内酰胺类, 同时可加用氨基糖苷类抗菌药物随时注意： 监测液体平衡和营养 考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射 鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐） 密切监护患者,四、 AECOPD 的治疗,1.支气管扩张剂,单一吸入短效2-激动剂，或短效2-激动剂和短效抗胆碱能药物联合
12、吸入，急性加重为优先选择的支气管扩张剂。这些药物改善症状和FEV1，使用MDI和雾化吸入没有区别，但后者更适合于较重的患者。长效支气管扩张剂：合并/不合并吸入糖皮质激素的效果不确定。茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，副作用较常见。,GOLD 更新版 2014,Global Strategy for Diagnosis,Management,and Prevention of COPD. Updated 2014. http:/www.goldcopd.org.,2.糖皮质激素改善AECOPD症状及预后,改善肺功能(FEV1)和低氧血症，缩短治疗时间剂量和疗程: 泼尼松40mg/d，推
13、荐 5 天应用支气管舒张剂基础上, 加用糖皮质激素口服或静脉治疗AECOPD治疗时选用雾化吸入布地奈德可替代口服糖皮质激素单用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，需联合应用短效支气管扩张剂吸入,31,31,2014GOLD AECOPD 关于糖皮质激素的推荐,推荐泼尼松3040mg/d，1014天改为，推荐泼尼松40mg/d，连续5天，激素治疗AECOPD 的最佳疗程，尚无确切的结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。,1. GOLD 2014.2. Groenewegen KH, et al. Mortality and mortality-related factors after hos
14、pitalization for acute exacerbation of COPD. Chest, 2003, 124(2):459-467.,长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素2,32,32,REDUCE 研究： 短期 vs. 传统激素治疗,多中心，双盲，随机,AECOPD患者(N = 314),Day1 甲强龙40mg ivDay25 泼尼松40mg/d,Day1 甲强龙40mg ivDay214 泼尼松 ( 40mg/d),结果： 达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效与14天组相似,主要终点：下次急性加重的时间，随访半年,Leu
15、ppi JD， et al . JAMA, 2013,309(21)：2223-31.,3. AECOPD 抗菌药物应用,病毒所致的呼吸道感染,AECOPD,肺炎,AECOPD病原体可为病毒或细菌，抗菌药物在AECOPD应用仍存在争议。因病毒感染所致AECOPD对抗菌治疗无效,肺炎,(1) AECOPD 抗菌药物原则,标准: 1)气促加重 2)咳嗽痰量增加 3)脓性痰,病情危重需要机械通气时: 使用抗生素。抗菌药物类型：根据当地细菌耐药情况选择。推荐治疗疗程: 510天。,GOLD Update 2014,AECOPD分组 -2011年欧洲成人下呼吸道感染诊治指南,A组：无铜绿假单胞菌感染危险
16、因素；B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。如出现以下几项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：近期住院史。经常（4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史。病情严重（FEV110 mg/d）。,Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Summary. Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 124,（2）感染性 AECOPD 抗菌药物方案,A.无铜绿假单胞菌感染危险因素：
17、考虑急性加重的严重程度、当地抗菌药物的耐药，耐受性，价格及顺应性。首选：复方阿莫西林克拉维酸，次选：左氧氟沙星和莫西沙星。B.有铜绿假单胞菌感染危险因素， 口服：选择环丙沙星，或左氧氟沙星。 静脉：选择环丙沙星或一种具有抗铜绿假单胞菌感染的-内酰胺类抗菌药物。加氨基糖苷类药物。C.选用口服或静脉滴注抗菌药物：疾病的稳定性及严重程度。如临床状况稳定，静脉应用抗菌药物 3 日后，可转换为口服治疗。,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (Suppl. 6): 124,2011年ERS/ESCMID指南建议,38,用于AECOPD的抗生素
18、: 危险分层,轻度以下3个主要症状只包含1项: 呼吸困难加重痰量增加浓痰加重,中或重度以下3个主要症状至少2项:呼吸困难加重痰量增加脓痰加重,无抗生素增加支气管扩张剂对症治疗症状监控,单纯 COPD无危险因素: 年龄 65 岁FEV1 50%预计值急性加重2次/年无心脏疾病,复杂COPD1个或多个危险因素: 年龄 65 岁FEV1 50% 预计值急性加重 2次/年心脏疾病,新一代大环内酯类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）头孢菌素类(头孢呋辛, 头孢泊肟, 头孢地尼)强力霉素复方新诺明如果近期 (3个月)使用过抗生素, 选择其他替代类,氟喹诺酮类 ( 莫西沙星, 吉米沙星, 左氧氟沙星)阿莫西林-克
19、拉维酸如有铜绿假单胞菌感染风险, 考虑使用环丙沙星并留取痰培养如果近期 (3个月)使用过抗生素, 选择其他替代类,临床状态加重或72小时反应不佳,重新评估考虑痰培养,Modified from Sethi S,Murphy TF. NEJM 2008;359:2355-65,AECOPD病原学抗菌药物药敏试验（1）,受试抗菌药物：,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),AECOPD病原学抗菌药物的敏感性（2）,环丙沙星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢曲松,敏感率（%）,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),AECOPD病原学
20、抗菌药物的敏感性（3）,敏感率（%）,可乐必妥（左氧氟沙星）,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),AECOPD病原学抗菌药物的敏感性（4）,敏感率（%）,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),AECOPD病原学抗菌药物的敏感性（5）,敏感率（%）,可乐必妥（左氧氟沙星）,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),4. AECOPD抗病毒治疗问题（1）,病毒感染是AECOPD的主要原因。实验研究为病毒和AECOPD的因果关系提供有力证据。病毒感染增加气道炎症和氧化应激反应。慢阻肺患者中
21、，病毒感染后继发细菌感染相当常见。对于病毒诱发的AECOPD，需开发新型的诊断技术和药物，使抗病毒治疗可能成为一项现实的建议。抗病毒治疗可为AECOPD提供一项新型治疗方法，也许能降低继发细菌感染的发生。许多抗呼吸道病毒的治疗在研发中。普来可那立 （Pleconaril）减少鼻病毒感冒的严重程度和病程，但由于对于肝酶的副作用等，没有被FDA批准，也从未用于AECOPD的临床试验。,AECOPD抗病毒治疗问题（2）,抗病毒药物治疗AECOPD的研究：病毒（鼻病毒属）: AECOPD发病起重要作用;已尝试多种抗病毒制剂治疗鼻病毒属感染。包括: 靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒RN
22、A复制和病毒蛋白合成等类的药物。除神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦）和金刚烷胺治疗流感外，其他抗病毒制剂均无治疗效应，且出现明显副作用和缺乏耐受性。目前没有任何抗病毒药物批准用于治疗鼻病毒属感染，尤其是鼻病毒属感染诱发的AECOPD。,Mackay AJ. COPD Exacerbations: Causes, Prevention, and Treatment.Medical Clinics of North America 2012, 96（4）: 789-809,AECOPD抗病毒治疗问题（3）,2011年欧洲呼吸学会（ERS）发布的下呼吸道感染处理指南特别指出：* AECOPD 通常不推荐经
23、验性抗病毒治疗。* 流感流行季节，怀疑流感的者；及流感流行季节时，流感高危者，如出现典型流感症状（发热、肌肉痛、全身乏力和呼吸道感染症状），且起病 2 天内，考虑抗病毒治疗。,Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Summary. Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 124,Therapeutic implications,Until recently the co
24、ntribution of viruses to COPD exacerbations was of academic interest only due toLack of rapid diagnostic testsAntiviral treatmentsThere are now a number of commercially available platforms using Multiplex RT-PCR amplification and microarray analysisCan detect multiple respiratory viruses in a single
25、 clinical sampleResults within the same working dayKim Y et al. Evaluation of three automated nucleic acid extraction systems for identification of respiratory viruses in clinical specimens by multiplex real-time PCR. Biomed Res Int. 2014; 430650. Epub 2014 Apr 28.,直到目前，病毒对AECOPD的作用，仅仅处于学术探讨阶段。由于：（1
26、）缺少快捷的诊断试验（2）缺少抗病毒治疗药物,AECOPD新型的诊断和治疗研究,探索应用先进的非细菌培养技术，即分子生物学方法可以检测细菌的基因，揭示AECOPD微生物感染的多样性、疾病严重程度，并指导治疗药物的应用。依据AECOPD临床表型和生物标志物，预测和指导AECOPD治疗是临床的热点研究课题: “表型特异性AECOPD处理（Phenotype-Specific Management of COPD Exacerbations）。AECOPD分成“嗜酸细胞”型表型和“细菌”型表型，按照不同的表型，进行AECOPD的糖皮质激素的定向目标治疗（Targeted Corticosteroid
27、 Therapy for COPD）和抗生素的目标定向治疗（Targeted Antibiotic Therapy for COPD）。,Brightling CE. Biomarkers that Predict and Guide Therapy for Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc 2013, 10(Supplement): S214S219,AECOPD 需要与多种疾病相鉴别。治疗目标是减轻症状和预防急性加重的发生。短效-激动剂单独应用，或与抗胆碱能药物合并应用，是首选
28、的支气管扩张剂全身应用和雾化吸入糖皮质激素、选择适当的抗生素治疗能够缩短康复，改善肺功能和减少治疗失败的可能。目前 AECOPD 不推荐抗病毒治疗。,总 结,总 结,慢阻肺不是一种单一的疾病，它同时影响肺外多种器官，当慢阻肺急性加重时，同时需治疗肺外器官的功能异常，比如说他汀类药物，ACEI类药、利尿剂等等，同时使用可改善患者症状。最后谈到未来的治疗，目前来讲，尚无新的更好的药物在研发，未时间内来一段，在我们可能没有新药出现。如何利用好目前的药物是当前慢阻肺治疗的重点。,总 结,最后，在我们等待新药出现的时候，我们应把慢阻肺的治疗放在其分型上，一部分合并心功能不全，一部分合并嗜酸性粒细胞增高，一部分合并支气管扩张，对其分型进行恰当治疗。,谢谢,
