1、机制互补，相得“胰”彰, 二甲双胍联合胰岛素之证据与策略,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,T2DM是进展性疾病，胰岛素分泌功能逐步丧失,U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995; 44(11): 1249-1258.,随着病程延长，启用胰岛素是形势所需,Kahn SE. Diabetologia. 2003; 46(1): 3-19. Inzucchi SE, et al. Diabetol
2、ogia. 2012; 55(6): 1577-1596.,中国T2DM治疗的患者使用胰岛素高达48.8%而单纯胰岛素治疗达21.8%,Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25(1): 39-45.,Diabcare-China研究,2009年一项回顾性流行病学调查，旨在比较中国T2DM患者在1998年和2006年的人群特点、血糖控制、并发症及治疗方面的特征分别在1998年和2006年纳入2246例（平均年龄59.7岁，平均病程8.2年）和2702例（平均年龄61.9岁，平均病程8.7年）T2DM患者,胰岛素是迄今最强的降糖药物1,1.谷伟军, 等.
3、中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217. 2.Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193203.,中国T2DM胰岛素治疗血糖达标率不足1/3,另一项中国横断面调查，共入选75,168例正在接受人胰岛素治疗的T2DM患者，平均年龄5910岁，平均糖尿病病程为85年T2DM患者使用人胰岛素治疗血糖达标率较低，HbA1c、FPG和2hPG的达标率均不足1/3,谷伟军, 等. 中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217.,血糖达标率,让人唏嘘的“凯卡波尔塔小门”,公元15世纪东罗马帝国依托拜占庭坚固的城防，抵抗着土
4、耳其人的进攻拜占庭眼看胜利在望，却忘记了城中有一道专供厨师进出的“凯卡波尔塔小门”从未设防,这道小门让土耳其人长驱直入，风光无限的东罗马帝国轰然崩溃。,胰岛素治疗存在的“凯卡波尔塔小门”,T2DM胰岛素治疗可能存在的问题,低血糖,班廷与贝斯特等从动物胰腺中提得可供临床应用的胰岛素，为临床治疗糖尿病作出重要贡献，但,心血管风险,肿瘤 风险？,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,胰岛素抵抗是T2DM始动因素并贯穿全程高胰岛素血症的风险持续存在,正常FPG6.1mm
5、ol/L,糖尿病前期6.1FPG7.0 mmol/L,糖尿病FPG7.0mmol/L,内源胰岛素,胰岛素敏感性,时间,进展性细胞功能下降,细胞功能完全丧失,能量失衡,脂代谢紊乱,胰岛素抵抗,细胞凋亡,1. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014; 6(7): 447-498. 2. Kendall DM, et al. Eur J Intern Med. 2009; 20(Suppl 2): S329-339. 3.李秀钧主编. 代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)第二版. 人民卫生出版社. 2007, P93.,胰岛素治疗易引起高胰岛素血症,Yki-Jrvinen H, et al.
6、 N Engl J Med. 1992; 327(20): 1426-1433.,T2DM患者应用不同的胰岛素治疗方案3个月后，日间胰岛素水平均较基线有明显增加研究结论：胰岛素方案治疗易引起高胰岛素血症,与仅OADs相比，*P0.05，#P0.01,胰岛素+OADs仅OADs,日间胰岛素水平改变(U/ml),时间,NPH+常规胰岛素(70/30)早晚餐前注射,*,*,*,*,*,*,#,#,#,20,10,0,B L D 10p.m. 4a.m. B,B L D 10p.m. 4a.m. B,NPH早餐前注射,常规胰岛素三餐前+NPH睡前注射,日间胰岛素水平较基线平均增加29%,B L D 1
7、0p.m. 4a.m. B,20,10,0,时间,时间,20,10,0,日间胰岛素水平较基线平均增加36%,日间胰岛素水平较基线平均增加39%,基线时的日间平均胰岛素水平(211)U/ml,OADs：口服降糖药，格列吡嗪/格列本脲二甲双胍 B：早餐 L： 午餐 D：晚餐,高胰岛素血症与胰岛素抵抗相互推动，互为因果导致了胰岛素治疗中的“凯卡波尔塔小门”,Shanik MH, et al. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl 2): S262-268.,内源性胰岛素代偿性 分泌增加外源性胰岛素补充过多,胰岛素受体数量 胰岛素受体结合率 胰岛素抗体形成,高胰岛素血症糖尿病及相
8、关并发症胰岛素抵抗,“凯卡波尔塔小门”之一：2016 AACE/ACE指南指出，胰岛素治疗低血糖风险高,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113.,注：AACE，美国内分泌医师协会；ACE，美国内分泌学会,有发生不良反应可能,谨慎使用,2016 AACE/ACE指南,低血糖发生率随胰岛素治疗时间延长而不断攀升,在T2DM患者中，使用胰岛素治疗的时间越长，低血糖的发生率越高1-2,1 Khunti K, et al. 10th IDF-WPRC. PO118. 2 Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;
9、25(3): 245-254.,“凯卡波尔塔小门”之二：UKPDS 10年随访，胰岛素治疗体重增加4.0kg,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853.,UKPDS 10年随访，强化治疗组的体重增加明显，较常规治疗组平均多增加3.1kg饮食治疗组77.1(76.0-78.3)kg氯磺丙脲组增加2.6(1.6-3.6)kg格列本脲组增加1.7(0.7-2.7)kg胰岛素组增加4.0(3.1-4.9)kg,“凯卡波尔塔小门”之三：回顾性队列研究，胰岛素治疗增加心血管风险,Khunti
10、K, et al. Diabetes Care. 2015; 38(2): 316-322.,2015年一项回顾性队列研究，纳入10,422例接受胰岛素治疗的T2DM患者，结果显示胰岛素治疗显著增加心血管事件及全因死亡风险(P0.05或P0.001),CVD：心血管疾病*包括心肌梗塞、卒中和心血管死亡,“凯卡波尔塔小门”之四：高胰岛素血症可能增加肿瘤风险,一项荟萃分析显示2：562,043名患者中有14,085名罹患癌症，胰岛素治疗导致总体癌症发生的相对风险RR 为1.39 (95%CI 1.14-1.70)尤其是胰腺癌的风险升高更显著， RR为4.78 (95%CI 3.12-7.32),1
11、. Dowling RJ, et al. Breast Cancer Res. 2015; 3(17): 32. 2. Janghorbani M, et al. Hormones and Cancer. 2012; 3(4): 137146.,胰岛素,胰岛素受体,肿,瘤,细,胞,AMPK,促进抑制,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,代,改,善,脂,谢,改,善,代,谢,糖,AMPK是影响全身能量平衡的关键调节因子,胰岛素敏感性,运动模拟效应,血糖,脂肪,氧化
12、合成,线粒体生物合成,Zhang BB, et al. Cell Metab. 2009; 9(5): 407-416.,AMPK改善外周高糖毒性和FFA水平，改善胰岛素抵抗，进而减少胰岛素剂量,AMPK之旅,二甲双胍剂量依赖性激活AMPK,SD大鼠原代干细胞培养,Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001; 108(8): 1167-74.,与对照组相比，*P0.05；*P0.01；*P0.001C：对照组A： AICAR，5-氨基-甲酰胺咪唑核糖核苷酸，即AMPK激活剂，剂量500M,二甲双胍与胰岛素通过AMPK机制协同增效,Bailey CJ. Nat Rev
13、Endocrinol. 2012; 8(8): 449-850.,HbA1c,改善胰岛素抵抗2,补充胰岛素分泌不足1,二甲双胍联合胰岛素：针对T2DM的2大核心病理生理机制,1.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).P86. 2.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014; 6(7): 447-498.,胰岛素,二甲双胍,二甲双胍联合胰岛素：相得益彰封闭“凯卡波尔塔小门”,Metformin,Insulin,补充胰岛素分泌不足3高胰岛素血症可能4降糖达标率不高5体重增加6低血糖6心血管风险7,增加胰岛素敏感1降低高胰岛素血症2协同增效1减少体重增加1减少低血糖1降低心血管
14、风险1,1. 母义明, 等.中国糖尿病杂志. 2014; 22(8): 673-681. 2. Atabek ME et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008; 21(4): 339-348. 3.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版). 4. 王端, 等. 临床合理用药. 2014; 7(2): 74-75. 5.谷伟军, 等. 中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217. 6. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113. 7. Khunti K, et al. Diab
15、etes Care. 2015; 38(2): 316-322. 8. Janghorbani M, et al. Hormones and Cancer.2012; 3(4): 137146.,GLU/2016/SLXX Valid until Feb.2017,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,HOME研究：格华止联合胰岛素组胰岛素剂量减少19.63IU/日,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 61
16、6-625.,胰岛素每日剂量平均减少19.63IU，P0.001,胰岛素+安慰剂胰岛素+二甲双胍,每日胰岛素用量(IU),随访时间(年),前瞻性、随机、安慰剂对照多中心临床研究，纳入390例胰岛素治疗T2DM患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素组和安慰剂+胰岛素组，随访4.3年,10090807060,0,1,2,3,4,5,血糖均值,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6):616-25Cefalu WT. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(9):478-9,HOME研究：格华止联合胰岛素较单纯胰岛素显著提高降糖疗效,虽然，研究
17、设计2组可通过调整胰岛素剂量达到相似血糖控制水平，但结果却显示二甲双胍+胰岛素组对血糖控制（HbA1C，空腹血糖， 餐后血糖）显著优于单纯胰岛素组,HOME研究：格华止联合胰岛素较单纯胰岛素组体重增加更少,平均体重(kg),胰岛素+二甲双胍组与胰岛素+安慰剂组平均体重差异为-3.07kg(P0.001),Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.,胰岛素+二甲双胍,胰岛素+安慰剂,基线 末次随访,基线 末次随访,荟萃分析：二甲双胍联合胰岛素比单纯胰岛素，更显著降糖，减轻体重，节约胰岛素剂量,Hemmingsen B, et al
18、. BMJ. 2012; 344: e1771.,二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素减少低血糖风险,Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002; 25(10): 16911698.,低血糖发生次数(患者/月),*P9.0%或FPG11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日13次注射,预混胰岛素每日23次注射,持续皮下胰岛素输注(CSII),或,或,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，选择何种延长治疗方式更好？,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,胰岛素短期强化治疗,甘精胰岛素
19、治疗,以二甲双胍为基础的 口服药治疗,以二甲双胍为主的口服药治疗,1014天,6个月(干预期),6个月(随访期),n=47,n=47,n=21,n=26,试验设计 ,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，二甲双胍与胰岛素延长治疗降糖疗效相当,短期强化治疗,干预期6个月,随访期6个月,11.81%,11.71%,6.48%,6.16%,HbA1c (%),起始 vs 6个月P0.001,后续随访6个月，以二甲双胍为基础的口服药组实现理想血糖控制，与甘精胰岛素组疗效相当,干预6个月，以二甲双胍为基础的口服药组与甘精胰岛素组HbA1c均显著降低，两组疗效相当,以二甲双胍为基础的口服药组,甘精胰岛素
20、组,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，二甲双胍改善胰岛素抵抗，更好控制体重,第12个月时体重改变 (kg),以二甲双胍为 基础的口服药组,甘精胰岛素组,-1.20kg,+0.47kg,胰岛素敏感性,体重变化,HOMA-IR,P0.05,6个月后，以二甲双胍为主的口服药组的HOMA-IR显著低于甘精胰岛素组，提示二甲双胍改善胰岛素抵抗,注：HOMA-IR 稳态模型胰岛素抵抗指数,12个月后，以二甲双胍为基础的口服药组显示出减重趋势,Cheng Q, et al. J Diabetes. 201
21、5; 7(2): 182-191.,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，以二甲双胍为主的口服药较甘精胰岛素成本-效益比更佳,治疗6个月的总花费($),P0.001,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,以二甲双胍为主的口服药组,甘精胰岛素组,胰岛素强化治疗后，应用二甲双胍可获长期缓解,胰岛素强化治疗2周,生活方式干预1年,二甲双胍治疗1年,38.1%,66.7%,完全缓解,完全缓解,完全缓解：FPG7.0%；2hPG10.0%；HbA1c9.0%或FPG11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日13次注射,预混胰岛素每日23次注射,持续皮下胰岛素输注(CSII),或,或,二甲双胍,总 结,我国T2DM胰岛素治疗血糖达标率不足1/3胰岛素抵抗与高胰岛素血症相互推动，促进多种潜在风险二甲双胍联合胰岛素治疗：机制互补：提高胰岛素敏感性和减少高胰岛素血症协同增效：较单纯胰岛素治疗降糖疗效更好减少风险：减少胰岛素剂量，减少体重增加、低血糖及肿瘤风险CV获益：较单纯胰岛素治疗降低心血管风险遵循指南推荐，如无禁忌，二甲双胍应全程保留在T2DM治疗中,Thank You！,
