1、2016 年生物制品学习题库一、填空题1.生物制品已经发展成以微生物学、免疫学、生物化学、分子生物学等学科为理论基础，以现代生物技术，包括基因工程、发酵工程、蛋白质工程等为技术基础的一门新的独立学科。2. 生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传递技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。3.生物制品种类繁多、用途各异，根据其组成及用途可分为预防类制品、治疗类制品和诊断类制品。4.生物制品的质量标准不能与一般商品相提并论，而是有其特殊性，即安全性、有效性和可接受性。5.不同国家和组织颁布的 GMP 在具体条款上有差异，但基本内容是一致的，都涉及了 3
2、个方面：人员；硬件；软件。6.对生物制品的检定一般分为理化检定、安全检定和效力检定 3 个方面。7.促进生物制品内部化学反应的因素：水，热，氧，光和微生物。8.搅拌式生物反应器由罐体、搅拌系统、加温和冷却系统、进出气系统、进出液系统、检测和控制系统、管线和接头。9.疫苗基本成分包括抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、灭活剂、及其他相关成分。10.抗原是疫苗最主要的有效活性成分，它决定了疫苗的特异免疫原性。11.免疫原性和反应原性是抗原的两个基本特性。12、根据不同疫苗的研制技术可将疫苗分为传统疫苗和新型疫苗两大类。13、制备减毒活疫苗三种常用方法为体外减毒法、冷适应筛选法和诱变法。14、根据不同疫苗的
3、研制技术可将疫苗分为传统疫苗和新型疫苗两大类。15、传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗、用天然微生物的某些成分制成的类毒素和亚单位疫苗。16、基因工程疫苗包括基因工程亚单位疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗及蛋白质工程疫苗等。17、在生产用菌/毒种筛选是应考虑 安全性、免疫原性、遗传学稳定性及生产适用性。18、人体免疫系统分为两大部分：先天性的非特异免疫系统和后天性的特异免疫系统。19、获得性免疫系统是在抗原诱导下形成的，它包括中枢面议器官、外周免疫器官及各种组织中的免疫细胞、各种免疫活性介质等。20、免疫细胞是指参与免疫应答及免疫作用的有关细胞，包括淋巴细胞、抗原提呈细胞、粒细胞
4、 3 大类。21、根据淋巴细胞分化成熟的场所、细胞表面标志和功能的不同，可将淋巴细胞分成 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和自然杀伤细胞 3 种。22、生活垃圾用黑色污染带盛装，传染性废物用黄色污物袋盛装，放射性废物用红色污物袋盛装。23、免疫细胞是指参与免疫应答及免疫作用的有关细胞，包括淋巴细胞、抗原提呈细胞和粒细胞 3 大类。24、根据吉姆萨或瑞氏染色后细胞内颗粒着色的不同，可将粒细胞分为中性粒细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞。25、根据所参与免疫应答的免疫细胞的不同，可将免疫反应分为 T 淋巴细胞介导的细胞免疫反应和 B 淋巴细胞介导的体液免疫反应 。26、按照疫苗病毒培养的组织来源和制造方法，可
5、将病毒类疫苗分为动物培养疫苗、鸡胚培养疫苗、细胞培养疫苗和基因工程疫苗。27、血细胞包括红细胞、白细胞和血小板。二、名词解释1.生物制品学：是研究各类生物制品的来源、结构、功能、特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。2.生物制品：是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传递技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。3.GMP (药品生产质量管理规范) ：用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程，使发生差错事故的可能性降低到最低，从而保证生产出优质药品的一套管理制度。4.质量检定：是生产企业质量管理部门根据国家
6、规定的现行法定质量标准，或高于法定标准的企业内控项目及检验方法，对原料、辅料、原液、半成品、成品、包装材料及生产工艺用水等进行物理化学和生物学检验，这是生物制品质量保证措施的重要组成部分。5.包装：是指采用适当的材料制成与制品相适应的容器，对制品进行适当的分配和组合，以便进行运输、保管和销售。6.生物制品国家批签发：是国家对规定的有关生物制品在其每批产品上市销售前或进口时，实行强制性对其生产、检定资料进行审查和产品检验，并签发合格或不合格证书的一种管理制度。7.生物制品标准物：是指用于生物制品效价、活性或含量测定的，或其特性鉴别、检查的生物制品或生物参考物。8.生物反应器：利用微生物、动植物细
7、胞或酶等生物催化剂的功能进行生物化学的容器系统。9.动物生物反应器：利用转基因活体动物的器官或组织，高效表达某种外源蛋白，工业化生产功能蛋白的技术。10.乳腺生物反应器：利用哺乳动物乳腺特异表达的乳蛋白基因的调控序列构建表达载体，制备转基因动物，指导特定外源基因在乳腺中表达，并从转基因动物的乳液中获得重组蛋白。11.生物安全：是指从事生物医学研究的实验室工作人员按照安全的操作程序进行安全的实验室操作和正确使用防护设备与设施，以预防职业性获得性感染或将其有害微生物释放到环境中，危害环境和人类健康。12.疫苗：一切通过注射或黏膜途径接种，可以诱导机体产生针对特定致病原的特异性抗体或细胞免疫，从而使
8、机体获得保护或消灭该致病原能力的生物制品。13、抗原：在机体内能刺激免疫系统发生免疫应答，并能诱导机体产生可与其起特异反应的抗体或效应细胞的物质。14、免疫原性：是指抗原进入机体后引起的免疫细胞间的一系列免疫反应，包括抗原加工、处理、提呈及被 T 细胞和 B 细胞的抗原或受体识别等。15、反应原性：是指抗原与抗体或效应 T 细胞发生特异反应的特性。16、灭活疫苗：是指利用加热或甲醛解毒等理化方法将人工大量培养的完整的病原微生物杀死，使其感染性和毒性但仍保持免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。17、减毒活疫苗：是指将微生物的自然强毒株通过物理、化学和生物学方法，连续传代，使其对原宿主失去致病
9、力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性，用这样的菌毒株制备的疫苗。18、类毒素：将某些产毒细菌的外毒素通过甲醛脱毒制成的一类疫苗。19、亚单位疫苗：是指提取或合成细菌、病毒的特殊蛋白质结构或其他细胞结构制成的疫苗，这类疫苗不是完整的病原微生物，而是其结构的一部分。20、基因工程疫苗(遗传工程疫苗 )：是使用重组 DNA 技术克隆并表达保护性抗原基因，利用表达的抗原产物或重组体本身制成的疫苗。21、基因工程亚单位疫苗：又称生物合成要单位疫苗活重组亚单位疫苗，主要是指将病原微生物的抗原基因用分子生物学方法分离，然后与载体 DNA 相连接，再经载体将抗原基因带进受体进行复制和表达，
10、最后将基因工程表达的蛋白抗原分离纯化后制成的疫苗。22、基因工程载体疫苗：利用微生物做载体，将保护性抗原基因重组到微生物体中，利用这种能表达保护性抗原基因的重组微生物制成的疫苗称为载体疫苗，这种疫苗多为活疫苗，所以又称为基因工程减毒活疫苗。23、核酸疫苗：又称基因疫苗或 DNA 疫苗，就是把外源基因克隆到真核质粒表达载体上，然后将重组的质粒 DNA 直接注射到动物体内，是外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，引发免疫反应。24、基因缺失活疫苗：就是应用基因操作技术，将病原菌微生物中与致病性有关的毒力基因序列去除或失活，使之成为无毒株或弱毒株，但仍保持有良好的免疫原性，从而制成的安
11、全有效的疫苗。25 蛋白质工程疫苗：是指将抗原基因加以改造，使之发生点突变、插入、缺失、构型改变，甚至进行不同基因或部分结构域的人工组合，以期达到增强其产物的免疫原性，扩大反应谱，去除有害作用或副反应的一类疫苗。26、中枢免疫器官：主要有骨髓和胸腺，是 T 细胞和 B 细胞发生、分化和成熟的场所，它对外周淋巴器官的发育起支配和决定性作用。27、外周淋巴器官：是淋巴细胞接受抗原刺激并产生免疫应答的器官，包括淋巴结、脾脏、淋巴小结及全身弥散的淋巴组织。28、免疫细胞：是执行免疫识别、免疫记忆、免疫应答功能的主要群体，它包括淋巴细胞、单核细胞、多形核细胞、辅佐细胞等。29、抗原提呈细胞：是指在免疫应
12、答过程中，能将抗原物质提呈给 T 细胞的一类辅佐细胞。30、细菌疫苗：是一类用细菌、支原体、螺旋体或其衍生物制成的、进入人体后可使机体产生抵抗相应细菌能力的生物制品。31、病毒类疫苗：是指病毒、衣原体、立克次氏体或其衍生物制成的，进入机体后诱导机体产生抵抗相应病毒能力的生物制品。32、血液制品：是由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组 DNA 技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品。33、细胞因子：是人类或动物的各类细胞分泌的具有多样生物活性的因子。34、诊断制品：是指用于检测疾病和机体功能的各种诊断试剂，可用于指导人们对疾病的预防和治疗。三、简答题1、简述实施 GMP 对药品生产和质
13、量管理的重要意义。答：（1）实施 GMP 是我国医药产品进入国际市场的先决条件；（2）实施 GMP 是企业及其产品增强竞争力的重要保证；（3）实施 GMP，才能使药品质量得到最大限度地保证，才能保障人民的安全用药，这是企业对人民安全和健康高度负责精神的具体体现。2、简述生物制品包装的作用。答：（1）保护内装物，防止劣化变质，防止破损，防止侵入或泄露；（2）方便使用；（3）构成商品，促进销售；（4）物流合理化。3、简述生物反应器的基本要求。答：（1）制造生物反应器所采用的一切材料，尤其是与培养基、细胞直接接触的材料，对细胞必须无毒性；（2）生物反应器的结构必须使反应器具有良好的传质、传热和混合的
14、性能；（3）密封性能良好，可避免一切外来的微生物污染；（4）对培养环境中多种物理化学参数能自动检测和控制调节，控制的精确度高，而且能保持环境质量的均一；（5）可长期连续运转，这对用于培养动植物细胞的生物反应器来说尤为重要；（6）容器加工制造时要求内面光滑，无死角，以减少细胞或微生物的沉淀；（7）拆装、连接和清洁方便，能耐高压蒸汽消毒，便于操作维修；（8）设备成本尽可能低。4、简述生物传感器的分析原理。答：把特异性的酶（或微生物）固相化成酶膜（微生物膜） ，紧贴在探头表面上，再用一种半渗透膜与被测溶液隔离。溶液中待测的成分越过半渗透膜，被固相生物催化剂膜吸附，形成复合体，随之进行生物化学和电化学
15、反应，产生普通电化学装置能够感知的产物，并通过电化学装置转换为电信号输出。5、阐述乳腺生物反应器表达重组蛋白的优点和存在的问题。答：（1）优点：乳腺生产药用重组蛋白产量高、成本低；乳腺生物反应器产品活性高且稳定；转基因对动物自身的伤害小；转基因可以遗传，易于扩群和进行规模化生产；乳腺生物反应器的产业化能带来巨额利润。 （2）存在的问题：目的基因在动物基因中的整合位点、拷贝数不明；转基因动物的成活率低；由于自身保护机制对外源物质产生排斥反应，分离过程中要去除人类变态反应蛋白，防止把动物性疾病传染给人。6、简述疫苗与一般药物的区别。答：一般药物主要用于患病人群，疫苗主要用于健康人群；一般药物因疾病
16、分布不同而用于不同年龄段的患者，疫苗主要用于婴幼儿和儿童；一般药物主要用于治疗疾病或减轻患者的症状，疫苗主要通过免疫机制使健康人预防疾病；人类可以通过一般药物减轻病痛，但只有通过疫苗才能彻底控制和消灭一种疾病。7、阐述构成抗原的基本条件。答：（1）异物性：由于机体自身组织不能刺激机体的免疫反应，所以抗原必须为外来物质。一般来说，物质来源的亲缘关系越远，其化学结构差别越大，抗原性也就越强；反之抗原性越弱。（2）一定的理化特性：一个有效免疫原的相对分子质量大多在 10104 以上，相对分子质量越大，免疫原性越强。这可能是由于高分子物质在体内停留的时间较长，与免疫细胞接触的机会多，利于刺激机体产生免
17、疫应答。抗原的免疫原性与抗原的化学结构有密切关系。直链结构的物质一般缺乏免疫原性，多支链或带状结构的物质容易成为免疫原，球形分子比线性分子的免疫原性强，多种氨基酸的随机线性共聚物可具有免疫原性，其免疫原性随共聚物中氨基酸种类增加而增加，加入芳香氨基酸的效果更明显。（3）特异性：抗原进入机体后能特异地引起相应抗体或致敏淋巴细胞发生反应。8、哪些可作为抗原物质？答：灭活病毒或细菌；活病毒或细菌通过实验室多次传代得到的减毒株；病毒或菌体提纯物；有效蛋白成分；类毒素；细菌多糖；合成多肽；DNA 疫苗。9、哪些因素影响疫苗的免疫原性？答：（1）抗原的强弱、大小和稳定性。抗原相对分子质量过小，易被机体分解
18、、过滤，不宜产生良好的免疫应答，这就是为什么半抗原物质和游离 DNA 缺乏免疫原性的原因。（2）抗原的理化性质。颗粒性抗原、不可溶性抗原的免疫原性最强，各类蛋白质的免疫原性较强，多糖次之，类脂则较差。有些较弱的抗原可以通过与佐剂合用来增强免疫应答。10、简述基因工程载体疫苗的优缺点。答：（1）优点：可以同时表达多种抗原，制成多价或多联疫苗；可同时启动机体细胞免疫和体液免疫，兼有死疫苗和活疫苗的优点，在免疫效力上很有优势；不存在毒力返祖的问题。 。（2）缺点：曾经感染过相应细菌或病毒，或接种过相应疫苗的人，对载体微生物已具有的免疫力，使之接种后不易繁殖，因而影响免疫效果。11、简述核酸疫苗的含义
19、。答：核酸疫苗又称基因疫苗或 DNA 疫苗，就是把外源基因克隆到真核质粒表达载体上，然后将重组的质粒 DNA 直接注射到动物体内，是外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，引发免疫反应。核酸疫苗由编码目的抗原的基因和质粒表达载体两部分构成。核酸疫苗由两层含义：它是一种核酸分子，即疫苗制剂的主要成分不是基因表达产物或重组微生物，而是基因本身，即核酸；它能够起到免疫作用。12、简述免疫佐剂的含义和作用。答：免疫佐剂是指凡能非特异地通过物理或化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质。作用：包括调节体液免疫与细胞免疫的平衡、提高特异性抗体的产生、提高抗体滴度和延缓抗体在体内的分解、调节
20、抗原引起的免疫反应类型、刺激各种细胞因子的产生等。13、简述评价佐剂质量优劣的主要因素。答：（1）促进免疫反应的能力；（2）副作用的大小；（3）价格和成本。这些因素必须权衡考虑，但是副作用是其中最重要的一个因素，应考虑是局部反应还是全身反应，以及副反应的程度是否能被使用者接收。还应考虑到使用座机后是否能减少疫苗的免疫剂量和次数以及免疫力持续的时间长短等。14、简述先天免疫系统的 4 道防线及其作用。答：先天性免疫系统包括 4 道防线分别为：物理防线、生理防线、吞噬细胞防线和感染反应防线。（1）物理防线主要是防止感染原对机体入侵，有皮肤和黏膜组成，它们能有效地将绝大多数的感染源拦阻在体外。（2）
21、生理防线则包括体温、pH 、氧分压和一系列的可溶性因子。人体不会被某些微生物感染往往是由于人体的温度和 pH 不适合这些微生物的生长。（3）吞噬细胞作为第三道防线能够吞噬和清除侵入机体的病原微生物。（4）感染反应则是由于病原微生物的入侵，毛细血管通透性增强，大量嗜中性粒细胞、自然杀伤细胞和吞噬细胞会集聚在感染的局部，并在可溶蛋白质分子的参与下，将病原微生物杀灭和清除。15、简述抗原特应性淋巴细胞的作用。答：抗原特异性淋巴细胞能够接受抗原的刺激而活化、增殖、分化成特异性免疫应答细胞，是 T 细胞和 B 细胞。T 细胞的主要功能是激活免疫应答、产生免疫记忆并行使细胞毒杀伤效应。B 细胞被抗原激活后
22、，在 Th 细胞的辅助下分化为浆细胞，并分泌抗体，发挥免疫效应。16.简述 T 细胞和其免疫功能。答：T 淋巴细胞由骨髓中多功能造血干细胞发育分化而来，并成熟于胸腺，故又称胸腺依赖性淋巴细胞。T 淋巴细胞所介导的免疫反应称为细胞免疫反应，它通过直接的细胞与细胞间的相互作用，并产生和分泌介导免疫反应的细胞因子和趋化因子而起作用。T 淋巴细胞是在特异性感染中最先被激活的细胞，其表面的抗原受体与 B 淋巴细胞表面的抗原受体不同，TCR 不能与可溶性抗原反应，而是通过识别结合在靶细胞或其他表面的抗原来产生免疫反应。17、请阐述血浆的功能特点。答：（1）运输功能。血液作为载体携带机体所需的氧、蛋白质、激
23、素、糖类、脂质、维生素、水和电解质等，并将其运送到全身各部分的组织细胞。组织细胞的代谢产物，如二氧化碳、尿素、尿素和肌酐等，有血液公道肺、肾皮肤和肠道而排出体外，以保障机体的新陈代谢正常运行。被运输的物质多与血浆蛋白结合成复合物，以物理溶解形式存在于血浆中。（2）维持内环境相对稳定。机体细胞必须依靠血液在组织液与各内脏器官之间进行有效的水分、热量和物质交换，才能通过内脏器官的活动来维持内环境稳态。其保障条件使血浆的渗透压、酸碱平衡及黏滞性的相对稳定。（3）参与凝血-纤溶等生理性止血功能和营养功能。纤维蛋白原等凝血因子协同血小板承担机体生理止血的保护功能。（4）参与体液调节和防卫功能。体内各内分
24、泌腺分泌的激素，由血浆运送到全身并作用于相应的靶细胞，因此，血液与机体的体液调节功能是密切相关的。血浆蛋白中的免疫抗体、补体系统等与白细胞一起参与免疫防卫反应，起到抵抗病原体的防御功能。四、问答题1. 阐述我国生物制品 GMP 管理的要点：答：我国 GMP(1998 年版)包括了 14 个部分，共 88 条，对药品生物制品生产企业的人员、硬件和软件等方面做了详细的规定。第一部分 总则。共 2 条。明确了制定药品生产质量管理规范的法律依据、在药品生产过程中的地位及其适用范围。第二部分 机构与人员。共 5 条。在机构上，明确提出应建立权力相互独立的生产和质量管理机构。在人员方面，对企业及其机构负责
25、人、各级管理人员、生产操作人员、质检人员的能力提出了相应的要求，强调了人员的培训。第三部分 厂房与设备。共 23 条。厂房与设施作为硬件组成，在药品生产中占有重要地位。本规范从厂区环境、厂房设计、室内装修、洁净室的条件，以及各种相关设施等做了明确的规定和要求。第四部分 设备。共 7 条。对与药品生产和检验相关的设备、仪器、仪表、计量器具等的设计、安装和维修保养做了规定。第五部分 物料。共 4 条。强调要加强物料在采购、存放、发放、使用等方面的管理工作，以保证生产用物料的质量。第六部分 卫生。共 9 条。从环境卫生、工艺卫生、个人卫生等方面提出了具体的要求，以防止药品生产受到污染。第七部分 验证
26、。共 4 条。明确规定了验证的范围、内容、程序，以及验证文件的管理。第八部分 文件。共 5 条。强调了生产管理、质量管理应有科学的制度和记录。规定了生产管理和质量管理文件的内容、制定程序与要求，以及文件的管理制度。第九部分 生产管理。共 8 条。明确了生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程及生产记录的严肃性。对于药品生产过程相关的物料平衡、批生产记录、生产批号、防污染和混淆措施、工艺用水、批包装记录、清场记录等内容做了明确的规定。第十部分 质量管理。 共 3 条。明确质量管理部门的地位，以及人员、设备的配备要求。规定了质量管理部门的主要职责。第十一部分 产品销售与回收。共 3 条。要求加强批销
27、售记录及其管理、退货和收回记录；规定了退货与收回的药品的处理办法。第十二部分 投诉与不良反应报告。共 3 条。要求企业建立药品不良反应监察制度。要求对质量投诉和药品不良反应做好详细记录，及时处理，并向有关部门报告。第十三部分 自检。共 2 条。规定企业必须定期按要求对实施 GMP 的情况进行自检，并做相应记录和报告、提出改进的建议和措施。第十四部分 附则。共 3 条。对本规范中出现的一些用语做了解释；对本规范的附录做了说明；明确了对本规范的解释权和施行日期。2.请详述 GMP 的作用和特点。答：（1）GMP 的实施涉及两个方面：政府药政管理部门从管理角度出发，把 GMP 看成是政府对制药厂（包
28、括生物制品生产单位）提出的最低要求，并作为药品质量监督员检查药厂和药品质量的依据；对制药单位来说，应把 GMP 视为本厂所必须具备的技术水平，即生产管理、质量管理和质量检测必须达到的水平。（2）GMP 是根据通用的原则性规定，针对本国所有药厂而制定的。各药厂应按 GMP 要求，制定更具体的实施条例。（3）GMP 是为了防范于未然。GMP 强调药品质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的。应该把管理的重点放在生产过程中，通过对生产过程的严格控制来保证生产出安全有效的药品。（4）GMP 强调有效性的证实，即对一个工序或一件用具、设备在用于生产之前，要经过验证，证明是符合要求的、有效的，以确保产品质
29、量。（5）在管理系统上，GMP 要求有生产管理部门和质量管理部门两权分立的特点，在组织上两者的地位是平行的，在人事上两部门的负责人不能相互兼任。（6）GMP 强调人员素质、卫生要求、无菌要求、核对制度及质量监督制度。3.阐述生物制品质量检定的内容。答：对生物制品的检定一般可分为理化检定、安全检定和效力检定 3 个方面。（1）生物制品的理化检定：首先要从物理性状的检定着手，在外观、真空度及溶解时间三个方面进行观测；其次利用化学方法测定蛋白质含量、防腐剂（苯酚、游离甲醛、汞类防腐剂、氯仿）含量、纯度还有水分含量、氢氧化铝、磷含量和 O-乙酰基含量等其他含量的测定。（2）生物制品的安全检定包括异常毒
30、性试验、无菌试验、热原试验等一般性安全性检查，分别对灭活疫苗、脱毒制品和减毒疫苗进行活毒检测、解毒试验和残余毒力试验等检测，对外援病毒污染、支原体、血浆外源污染、残留宿主细胞 DNA 和蛋白的外源性污染检测，最后开展过敏性试验、残余牛血清蛋白含量和血型物质等的检测。（3）生物制品效力检定包括动物保护力试验，活菌数和活病毒滴度测定、血清学试验等。4、详述生物反应器的培养方式。答：生物反应器的培养方式可分批式培养、流加或补料培养、半连续培养、连雪培养和灌流培养五种培养方式。（1）批式培养：细胞和培养液一次性加入反应器内，待整个反应结束后将产物取出。（2）流加或补料培养：在培养过程中根据培养物代谢需要，补充某种或某些营养物质，多数是葡萄糖或谷氨酰胺等能源物质。（3）半连续培养：在培养过程中间隙地收集部分反应物，并补充部分新鲜培养基。（4）连续培养：持续不断地收集反应物，同时持续不断地加入新鲜培养基，从而使反应器内的反应条件处于恒定状态。（5）灌流培养：与连续培养的不同处在于收集反应物时，细胞仍保留在反应器内，这样可
