1、爱若华安全性评价,不良事件包括：胃肠道不适（如：腹泻、消化不良、腹痛等）、肝酶升高、过敏反应、脱发、感染、体重下降和血压升高等，多数为一过性、可逆性。LEF是安全可控的，可通过药物剂量的适当调整（避免应用负荷剂量）和对风险人群的筛查，有效减少不良事件的发生,J Rheumatol 2004;71:21-24.,安全性概述,目录,药物代谢和肾脏安全性肝脏不良事件肺部不良事件生育安全性特殊清除手段,目录,药物代谢和肾脏安全性肝脏不良事件肺部不良事件生育安全性特殊清除手段,102名患者中，肌酐异常者占18.6%蛋白尿患者占16.2%，血尿患者占17.2%肾小球滤过率CG公式计算显示，57%患者处于C
2、DKI-IV期：其中CKDI期11.4%，CKDII期20.3%，CKDIII期24.1%，CKD IV期1.3%通过MDRD和CG公式计算显示，GFR60 分别占15%和25.3%,关注RA患者的肾功能,爱若华的代谢优势,来氟米特：双通道代谢，43%通过肾脏经尿液代谢，48%经胆汁通过粪便排泄，在体内96小时以后，主要经过后者代谢，对终末期肾病患者无药物蓄积现象；同时具有保护肾脏作用，保护足细胞作用，广泛应用于免疫性肾脏病治疗甲氨喋呤：主要在肾脏排泄，若肾功能受损，则应考虑药物蓄积的可能，可伴有血清MTX水平增高,合并ESRD需要接受透析治疗的RA患者继续来氟米特20mg/d治疗,血药浓度稳
3、定，无药物蓄积现象，未见来氟米特相关不良事件,CKD：爱若华无药物蓄积现象,MTX的“禁忌”,国际指南中MTX的禁忌：肾脏疾病,Methotrexate Prescribing InformationAnn Rheum Dis 2013;0:1-18,FDA黑框警告：肾功能受损会影响MTX清除,MTX禁忌的原因,与NSAID连用会因降低肾脏清除功能，而使得MTX血药浓度升高，进而增加不良反应约90%MTX通过肾脏代谢，肾功能受损患者MTX严重不良事件较肾功能正常者升高四倍，包括严重的呼吸道不良事件,Rheum Dis Clin N Am 2007; 33; 197-217Rheum Dis C
4、lin N Am 2012; 38:71-793,目录,药物代谢和肾脏安全性肝脏不良事件肺部不良事件生育安全性特殊清除手段,传统DMARDs,来氟米特欧洲上市前注册性研究,LEF、MTX治疗RA：多中心、随机、对照研究999例患者：LEF组501例，MTX组498例,来氟米特组肝酶异常5.4%,因肝酶异常退组1.6%甲氨蝶呤组肝酶异常16.3%,因肝酶异常退组3.2%注：LEF（20mg/d）,MTX（10-15mg/w）,MTX组服用叶酸比例低于10%,转氨酶升高比例,Chin Med J (Engl) 116(8): 1228-1234.,566例成年活动性RA患者，观察12周24周来氟米
5、特（20mg/d) vs MTX（15mg/w）肝功能异常：爱若华组2.75%，MTX组5.16%(常规服用叶酸),来氟米特国内上市前注册研究,肝脏严重不良事件罕见,美国FDA：来氟米特相关需要住院处理的肝脏不良事件为1/5000,转氨酶的监测与处理原则,用药三个月内，每2-4周查肝功，3-6个月8-12周复查，6个月以上，每12周复查转氨酶升高在上限值2倍以内，继续原剂量观察；如在2-3倍以内，则减半量服用；如升高超过3倍，则停药,ACR RA Treatment RecommendationsJ Rheumatol. 2004;31:1906-1911.,目录,药物代谢和肾脏安全性肝脏不良
6、事件肺部不良事件生育安全性特殊清除手段,RA患者肺部病变,ILD在新发RA患者发生率8.2%，整体发生率19-44%RA患者合并ILD死亡率是非ILD RA患者3倍肺部感染是RA患者主要死亡原因之一,遗传因素是RA患者好发ILD的主要风险因素吸烟、RF及抗CCP抗体均与RA患者好发ILD有关MTX肺炎：发病率0.86-6.9%,2014年荟萃分析：MTX增加肺部不良事件,一项基于RCT研究的荟萃分析荟萃了22项RCT,8584名患者以MTX与其它DMARD进行比较,结果,结果：MTX增加呼吸道整体不良事件，和呼吸道感染不良事件，但不增加呼吸道并发症相关死亡率结论：较其他csDMARD和生物制剂
7、相比，MTX轻度增加呼吸道不良事件,根据美国FDA的数据显示：LEF-ILD发生率小于0.1%发生机制可能为药物过敏,LEF-ILD为罕见不良事件,荟萃分析：LEF不增加RA患者肺部疾病风险,荟萃分析纳入8项双盲随机对照研究；平均观察55周2274名患者使用LEF；,结论(一),LEF不增加呼吸道总体不良事件LEF不增加呼吸道感染的不良事件,结论(二),LEF与非感染性呼吸道不良事件的降低相关,目录,药物代谢和肾脏安全性肝脏不良事件肺部不良事件生育安全性特殊清除手段,英国指南关于DMARD孕期及哺乳期使用推荐,Rheumatology 2016;55(9):1693-7,i）基于目前有限的证据
8、：来氟米特也许并非致畸药物；仍建议孕前洗脱；v）基于非常有限的证据：可用于男性备孕期。,LEF使用推荐,Rheumatology 2016;55(9):1693-7,欧洲抗风湿病联盟关于抗风湿药物孕期及哺乳期使用建议,MTX及MMF是最容易引起流产的药物MTX与其它药物联合也容易引起流产,欧洲抗风湿病联盟关于抗风湿药物孕期及哺乳期使用建议,服用抗风湿药物者流产和畸形的比例,来氟米特患者的流产及致畸率与服用抗疟药物及硫唑嘌呤等药物的患者相当，与自然流产率（10-15%）和自然生育致畸率（3-5%）相当。目前没有证据显示来氟米特增加致畸率，但由于循证医学证据不够充分，加之在小鼠研究中曾发现造成短尾
9、畸形，故仍建议停药或洗脱。,德国胚胎毒性药物安全监测数据库，入选标准为妊娠前2年和后10周服用LEF患者在未进行药物清除情况下，65例接受来氟米特治疗的怀孕患者自愿/选择性终止妊娠29例37位孕妇生产39个存活新生儿仅出现1例食道闭锁及食道气管瘘（外科手术后恢复正常）,来氟米特妊娠安全性可控,Reproductive Toxicology. 2017;71:101-107.,研究结论：来氟米特不是一个主要的人体致畸物，停药2年过于小心专家建议，如果需要怀孕，经药物清除后，停药3.5月已经足够安全,Reproductive Toxicology. 2017;71:101-107.,结论,2017
10、 ACR 壁报交流,欣凯客户服务系统对全国34家医院66名女性患者进行药物洗脱后备孕妊娠随访，其中12名放弃，36名妇女成功生育健康儿童；9名孕妇尚未生产；9名异常妊娠（疾病复发、胎停、自然流产等原因）。,中国指南推荐，来氟米特在消胆胺/活性炭药物清除后，停药半年后考虑怀孕,爱若华国内安全性观察,国内为期4年（2003-2007）、对59351例服用爱若华的风湿病患者的安全性随访结果，总体不良事件发生率为2.98%；,考来烯胺(消胆胺8g，tid)或活性炭 （50g，qid）11d可快速消除血液中药物活性成分,爱若华具有独特快速清除手段,J Clin Pharmacol. 2017 Jun;57(6):747-750,总结,二十年，百万病人年广泛应用证明，爱若华整体安全性良好，不良事件可控双通道代谢，肾功能不全不引起蓄积，适用于老年RA患者，肾功能下降者肝脏安全性可控、可逆 ，严重不良事件罕见(1/5000）不增加肺脏感染不良事件，LEF-ILD发生率低于MTX生育安全性良好、可控具有独特的快速清除手段,谢 谢！,
