1、冠心病抗栓治疗进展,徐医附院心内科 王志荣,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现,斑块破裂处GP IIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GP IIb-IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,ACS的相关术语更新,Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.,抗拴治疗,稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛,非Q波心梗,溶栓治疗,Q波心梗,分钟s-小时s,天s-周s,STEMI,UA/NSTEMI,动脉粥样硬化血栓形成,新术语,旧术语,斑块破裂,AT各阶段的抗栓治疗方案不同,Libby P. Circ 2001;104
2、:365,ASA氯吡格雷GP IIb/IIIa 拮抗剂肝素/LMWH,ASA,ASA氯吡格雷,无症状一级预防,急性期(MI, IS),稳定的CAD PAD二级预防,血小板在初级止血中起着关键作用,TXA2,ADP,纤维蛋白原,凝血酶,PF4 -TGPDGF,纤维蛋白,PGI2,聚集,白色血栓,释放,粘附,v WF,ECSE,凝血过程复杂 ，多种机制参与血栓形成,1. Mann KG. Thromb Haemost 1999;82:165-742. Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98,IX,IXa,X,Xa,II (凝血酶原),IIa (凝血酶),I (
3、纤维蛋白原),纤维蛋白,血栓,VIIa,X,TFPI,组织因子,内源性通路,组织损伤,TFPI,TFPI,vWF +VIII,次级止血 核心因子:Xa,血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病治疗的基石。 抗栓治疗的重点是非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE ACS）患者、经皮冠脉介入治疗（PCI）围手术期辅助治疗和ST段抬高心肌梗死（STEMI）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（CABG）后的治疗等。,ACS 的抗栓治疗,恰当应用抗栓治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。 迄今为止，针对冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现
4、，并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些没有明确的问题，有待于更多的研究和统一认识。,ACS 的抗栓治疗,ACS 的抗栓治疗,抗凝治疗抗血小板治疗,ACS抗凝治疗,常用药物： 1）普通肝素 2）低分子肝素 3）直接凝血酶抑制剂 4）维生素K拮抗剂 5）新型抗凝药物,普通肝素,普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经典范围5070秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体定制。,普通肝素,何为APTT？,APTT是指：将磷脂(部分凝血活酶)和激活剂加到血
5、浆中，经过孵育，加入适当浓度的钙离子，其纤维蛋白形成的时间。磷脂及活化剂不同，测定结果也有差异。,普通肝素,一、磷脂种类及来源 含磷酸的脂类称为磷脂(PL)。其种类有磷脂酰胆碱(PC，又称卵磷脂)，磷脂醇(PA)、磷酯酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)，神经鞘磷脂(SPH)，磷脂醇(PA)，磷脂酰乙醇胺(PE，又称脑磷脂)等。 试剂盒磷脂的来源：一是来源于动物，其主要磷脂种类是PE，二是来源于大豆，缺乏SPH、含PG、PA，三是可人工合成，其脂体中成分可准确定量。,普通肝素,二、不同激活剂对APTT的影响 常用的激活剂有白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸等。Richard等研究三种各含白陶土、二氧化
6、硅微粒、鞣花酸激活剂试剂盒的精度与灵敏度，结果发现：鞣花酸为激活剂可检出F活性低于50的甲型血友病，而白陶土只有当凝血因子活性35或更低时才能显示延长。而二氧化硅微粒对于FIX缺乏时最不敏感。只有当活性12或更低时才能显示异常。,肝素剂量调整的方案,首剂5,000 U静脉推注，随后32,000 U/24h持续输注(40 U/mL)。aPTT范围60-85s相当于肝素抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。,肝素给药方案,首剂60U/kg静脉推注，随后12U/kgh持续输注。初次注射后6、12、24小时各测定APTT一次，并按表调整剂量。,低分子肝素,LMWH是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量
7、肝素（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多优势。 目前，绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。 LMWH制剂对凝血酶的抑制程度较UFH为小，引起aPTT延长程度较轻。,低分子肝素,大部分临床试验均不要求根据抗Xa监测来调整药物剂量。 LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，此时静脉UFH优于LMWH。,直接凝血酶抑制剂,直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介导的血小板活化，与PF-4无相互作用，血浆半衰期短，无需抗凝监测。 主要为水
8、蛭素及其衍生物。,直接凝血酶抑制剂,水蛭素（Hirudins）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为60分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使aPTT和ACT等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。,直接凝血酶抑制剂,阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物。阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。 比伐卢定（Bivalirudin）是由20个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。 这类药物在冠心病抗凝治疗的证据正在积累。,维生素K拮抗剂
9、,早年研究显示中低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发症增加。但有时仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况： 对于高危MI患者（包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史），推荐MI后3个月联合应用中等剂量VKA (INR 2.03.0)和小剂量阿司匹林（100mg/天）,维生素K拮抗剂,无阿司匹林过敏：有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-150mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。 植入支架
10、术后可联合阿司匹林（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）。,维生素K拮抗剂,阿司匹林过敏：年龄0.5U/mL时缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出血患者的抗Xa活性大约在1.82.0IU/mL。,ACS抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗,3）直接凝血酶抑制剂（DTIs） NSTEACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，可用于肝素导致血小板减少症（HIT）的患者。,ACS抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗,4）新型抗凝药物 Xa因子抑制剂Fondaparinux OASIS-5研究，入选了2万例不稳定性心绞痛和NSTEMI患者，
11、比较Fondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTE-ACS的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。,ACS抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗,ACS抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗,指南推荐(AHA/ACC)* 应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(I A) 对于UA/NSTEMI患者, 作为抗凝剂,相对于UFH而言,依诺肝素应作
12、为首选用药(除非24小时之内准备进行CABG)(IIa, A),* ACC /AHA Practice Guideline 2002, www.acc.org, www.americanheart.org,ACS抗凝治疗,NSTE-ACS 非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACS PCI治疗,1）UFH 作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防： 链激酶溶栓的病人，静脉普通肝素5,000U冲击量，随后以1,000U/h(80kg)或800U/h（80kg），aPTT目标值为50-75秒，或者皮下注射普通肝素12,500U，q12h，维持48小时。 采取非选择性纤溶剂且具有体循环或静脉血栓栓塞风险
13、的高危病人（大面积或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房颤动、已发现左室血栓、心源性休克），给予静脉普通肝素。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,tPA、阿特谱酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人,按体重调整给予肝素(60U/kg冲击量，最大量4,000U)，随后12U/kg/h(最大量1,000U/h)维持48小时，调整剂量保持aPTT在50-75秒。 没有进行再灌注治疗的STEMI，没有抗凝禁忌，静脉或皮下UFH或皮下LMWH至少48小时。临床中延长卧床时间和/或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可以活动。 预防深静脉血栓形成，皮下LMWH或UFH（7500-12000U），至患者下床能
14、活动。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,2）LMWH 早期有一些较小规模的研究显示，LMWH可以代替UFH用于溶栓的辅助抗凝治疗。 ExTRACT-TIMI 25：年龄75岁，肾功能良好（男性肌酐2.5mg/dL和女性肌酐2.0mg/dL），应用替奈普酶和依诺肝素(30mg静脉推注，随后以1mg/kg 皮下注射，q12h，用到7天或出院)，是目前研究证据最多的一种给药方法。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以LMWH代替UFH辅助溶栓。 ExTRACT-TIMI 25对年龄75岁以上者，不予静脉推注，仅皮下注射0.75
15、mg/kg,q12h或普通肝素静脉推注60u/kg（最大4000u）随后12U/kg/H静脉（最大1000u/h） 。主要终点30天的死亡和MI，依诺肝素组低于UFH组。次要终点（死亡、MI或心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。TIMI严重出血和轻微出血的发生率在依诺肝素组较高，但颅内出血没有差异。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,ACS抗凝治疗：,ExTRACT TIMI 25 结论: 依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益( 降低30天时的死亡或心梗复发17%) 综合有效性-安全性: 依诺肝素治疗优于UFH,STE-ACS非介入治疗新的证
16、据,ExTRACT - TIMI 25Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 25依诺肝素联合溶栓药再灌注治疗急性心肌梗死 N Engl J Med. 2006 Apr 6; 354(14):1477-88,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗新的证据,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗新的证据,STEMI 6 小时符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, r
17、PA, SK),普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上,依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量, 皮下 1.0 mg/kg q12h (出院) 75 y : 无负荷剂量, 皮下 0.75 mg/kg q12h (出院) CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：TIMI严重出血事件,阿司匹林 (ASA),97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 中位住院时间10天,N=20,506,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗)17,*ITT
18、: Intent-to-treat,相对风险: 0.81 (0.750.87)p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,次级终点 (%),相对风险: 0.88 (0.790.98)p=0.02,相对风险: 0.74(0.68 0.80)p0.0001,48 h,8 天,11.7%,14.5%,5.3%,6.1%,8.5%,11.6%,依诺肝素的显著优势在早期（48小时）即显示出来(次要终点:死亡、非致命MI、或紧急血运重建),280 事件,n=10,256,n=10,223,30天终点：依诺肝素策略显示优于普通肝素,Enoxapa
19、rin,UFH,17% ,8% ,33% ,26% ,53% ,27% ,相对风险p-值,0.830.001,0.920.11,0.670.001,0.74 0.001,1.530.001,1.270.14,患者 (%),普通肝素,依诺肝素,对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给予低分子肝素至少48小时。 STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，应用低分子量肝素预防性抗凝,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司
20、匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗(荟萃分析),结论：阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。 与安慰剂相比，LMWH治疗48天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%， LMWH直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低50%。这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。,Circulation. 2005;112:3855-3867,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入性治疗新的证据,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗现有的认识,在STEMI治疗中, 低分子肝素LMWH 如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处。 与非特异性溶栓药物联用
21、,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当。 同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件的发生, 这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生。 联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面, 与UFH 相当。,Evolving Role of LMWHs in ST-Elevation Myocardial Infarction8 Feb. 2005, www.the annuals. Com, DOI 10.1345/aph.1E177,3)直接凝血酶抑制剂（DTIs） STEMI溶栓辅助治疗中DTIs没有显著的临床益处，当存在或怀疑HIT时，DT
22、Is应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素。 比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者，联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者，比伐卢定可能比UFH更优。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,4)维生素K拮抗剂 STEMI患者发生缺血性卒中并有持续性房颤应终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI患者伴心源性栓塞危险（心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍），华法林（INR2.0-3.0）疗程取决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍至少3个月。早期重叠低分子肝素或肝素，至华法林达到充分抗凝。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,4)维生素K拮抗剂 STE
23、MI后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，MI后高危和低危患者，年龄75岁，长期（4年）应用高强度VKAs (目标INR3.04.0)不联合阿司匹林，或中等强度的口服VKAs (目标INR2.0-3.0)联用阿司匹林。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,5)新型抗凝药物 Xa因子抑制剂Fondaparinux OASIS-6，比较戊糖与普通肝素或安慰剂，12092例STEMI患者症状发作24小时内，没有肝素指征的患者接受戊糖或安慰剂，有肝素指征的患者接受戊糖或UFH。30天死亡和心肌梗死主要终点，戊糖组明显低于安慰剂组，与UFH比较没有显著性差异。而直接PCI中导管
24、内血栓和冠脉并发症戊糖组较高。治疗组出血并发症没有差异，颅内出血的发生率两组均为0.2%。研究证实只有那些没有UFH指征的患者应用戊糖可获益。,ACS抗凝治疗：STE-MI非介入性治疗,ACS抗凝治疗：,OASIS 6结论: 应用戊聚糖钠相对于安慰剂/UFH, 30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%。 此相对危险度降低降低的利益直到3-6个月仍然存在。 在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势。 严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低。,STE-ACS非介入治疗新的证据,OASIS 6the Sixth Orga
25、nization to AssessStrategies in Acute Ischemic SyndromesJAMA 2006: DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗新的证据,ACS抗凝治疗：,STEMI,分层,安慰剂,UFH,第一层,第二层,N=5658,N=6434,戊聚糖钠2.5mg o.d. sc(1st dose IV)X 8 days,安慰剂安慰剂o.d. sc(1st dose IV)X 8 days,戊聚糖钠2.5mg o.d. sc(1st dose IV) X 8 days安慰剂静注 + 滴注24-4
26、8小时,UFH静脉注射60IU/kg + 12IU/ kg 静滴 24-48hs安慰剂 o.d. sc( 1st dose IV) x 8days,12,092 患者,STE-ACS非介入治疗新的证据OASIS 6,OASIS 6：主要信息,OASIS 6中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较 (同CREATE)30天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较（第一层比较）与普通肝素比较时（第二层比较）， fondaparinux未显示有临床获益.30天时死亡/MI的总相对风险下降仅为 4%，未显示显著性差异。Fondaparinux在直接PCI患者中的应用效果较差，所以，该
27、药不适合做介入的患者Fondaparinux的使用会导致：死亡率更高如同OASIS 5一样，导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。 SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替应用UFH和LMWH可能导致出血危险增加，应该尽量避免。,ACS PCI抗凝治疗,STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57%。 如手术操作简单静脉0.5mg/kg 依诺肝素可
28、使患者在术后马上拔鞘；如果手术时间长可选择0.75 mg/kg。,ACS PCI抗凝治疗,LMWH对ACT没有影响或影响较少，不能用来监测。最后一次静脉给药后4小时或皮下给药后6-8小时，可以拔除鞘管。 PCI术后短期应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。,ACS PCI抗凝治疗,STEMI： HART研究以及最新的EXTRACT-TIMI25研究提示，STEMI患者LMWH与UFH比较辅助溶栓治疗后冠脉血管开通和远期心血管事件均优于普通肝素，而严重出血没有明显增加，但是在进行PCI术中的抗凝治疗仍然首选普通肝素。,ACS PCI抗凝治疗,3）维生素K拮
29、抗剂 无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-162mg）加华法林（INR2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。 如植入支架术后可联合阿司匹林（75-162mg）加氯比格雷（75mg）加华法林（INR2.0-3.0）。,ACS PCI抗凝治疗,3）维生素K拮抗剂 阿司匹林过敏：年龄75，出血危险小且可监测INR，华法林维持INR2.5-3.5，可用于替代氯比格雷治疗。 阿司匹林过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（INR2.5-3.5），植入支架服用氯比格雷75mg加中等强度华
30、法林（INR2.0-3.0）。,ACS PCI抗凝治疗,4）直接凝血酶抑制剂 对介入治疗的中高危NSTE ACS患者，ACUITY研究随机比较下列三组：在抗血小板基础上，肝素加b/a受体拮抗剂；比伐卢定加b/a受体拮抗剂；单独应用比伐卢定。各组间缺血事件的联合终点没有统计学差异，但单独应用比伐卢定组，严重出血终点事件明显降低，比伐卢定组的临床净获益明显优于另外两组。比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素，但是当与糖蛋白b/a受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。,ACS抗凝治疗：NSTE-ACSPCI治疗现有的认识,LMWH单药用于择期或急诊PCI:PCI术前常按照1mg/kg 的剂
31、量静脉推注在有效性和安全性方面, 与普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性静脉推注低剂量 (0.5 mg/kg 静脉推注) 同样安全有效，而且可立即 拔鞘(Choussat et al.),LMWH联用GPIIb/IIIa抑制剂用于择期或急诊PCI: 常按0.50.75 mg /kg 的剂量静脉推注 (低于 不 与GPIIb/IIIa抑制剂合用的剂量) 与 abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab 治疗的有效性和安全性 具有可比性,对介入治疗中应用LMWH 的评价较少, 和UFH相比,LWMH的安全性和优越性得到ACC,AHA,ESC,
32、ACCP的公认, 但目前尚未推荐在ACS介入治疗中. 然而临床文件显示 (依诺肝素是研究最多的LMWH):,下列3项至少符合2项：年龄 60岁ST 或暂时性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的ACS患者,随机化(n = 10,027),ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小时,PCI如果末次给药8小时
33、内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.,ACS抗凝治疗：NSTE-ACSPCI治疗-现有的认识,连贯治疗组6138 名患者随机治疗前后采用 同样的抗凝药物,不连贯治疗组随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致,由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方案， 使研究结果变的复杂.,30天死亡和心梗，连贯治疗依诺肝素组风险降低17.9,20151050,患者累计百分数,
34、随机后天数,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.933,15.6%,12.8%,P = 0.0029RRR = 17.9%,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,主要疗效终点依诺肝素至少和普通肝素一样有效（所有治疗人群分析）,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 200
35、4; New Orleans, LA.,在ACS的采取早期干预治疗策略高危人群, 依诺肝素至少和普通肝素一样有效,SYNERGY 在计划进行早期介入治疗的非ST段抬高的高危的ACS患者中, 依诺肝素与普通肝素的比较研究一开始即使用依诺肝素的病人预后较好持续使用依诺肝素的病人预后较好不交替使用抗凝药物 (包括在导管室)的病人 有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地让病人 去做PCI交替使用抗凝药物增加出血,ACS抗凝治疗：NSTE-ACSPCI治疗-现有的认识,ACS抗凝治疗：NSTE-ACSPCI治疗新的证据确凿 STEEPLE,SafeTy and Efficacy of In
36、travenous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention: An InternationaL Randomized Evaluation,依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的安全性和有效性：跨国随机评估研究,STEEPLE 研究,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,3,528例拟行择期经股动脉PCI 病人,随机化分组（1：1：1）按是否将使用糖蛋白（GP） IIb/IIIa抑制剂分层,IV. 依诺肝素 0.5mg/kg,IV. 依诺肝素
37、 0.75mg/kg,普通肝素70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制剂（ACT（凝血活化时间）300-350秒）50-70IU 使用GP IIb/IIIa抑制剂（ACT 200- 300秒）,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要终点 PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率,次要终点 PCI 手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标）复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术
38、的发生率,主要终点非CABG相关的出血发生率,严重出血,轻度出血,严重和轻度出血,病人比例（）,依诺肝素组（0.5mg/kg和0.75mg/kg）严重出血的病人比例较普通肝素组下降 57,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,STEEPLE研究表明: 在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素， 比普通肝素更安全，更少发生出血事件,在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便PCI开始前只需静脉使用一次不论使用或不用GP IIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量无需监测抗凝指标在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择 在介入术中LMWH（依诺肝素）有望成为未来抗凝治疗的标准,
