1、脑出血的诊断和治疗北京大学第三医院 樊东升,Slide No. 2 ,脑出血: 流行病学,Slide No. 3 ,高死亡率(30-50%)高致残率: 仅20%恢复自理能力 缺乏有效的治疗手段 所有研究都是负性或中性的,1-2,脑出血 : 流行病学,Slide No. 4 ,呼吸功能障碍,血压,通过CT扫描明确诊断:缺血性或出血性卒中,机械通气,目前的治疗措施,颅内压,症状发生,降压药物,预防,甘露醇,外科治疗,开颅手术,立体定向抽吸,目前脑出血的治疗方法,抽搐,Slide No. 5 ,STICH 研究,1,033名患者入选试验根据临床情况，符合入选标准的患者被随机在症状发作72小时内入选早
2、期手术早期未行手术 (但20%的患者在稍后行手术)对死亡率无影响对临床结局无影响8分扩展的GOS,Mendelow AD, et al, Lancet 2005;365:387,Slide No. 6 ,脑出血 (ICH) 专家引言,“对于中风确切的治疗措施, 有很大的医疗需求For a proven treatment in stroke there is a huge unmet need”Dr Philip Teal,象所有其他参与中风的研究者,我经历了很多失败的试验,总是感到很失望- 因此这项研究很受欢迎“Like all stroke trialists, Ive been invo
3、lved in many negative studies and Im used to disappointment so this is most welcome”Dr Stephen Davis,对于致残率和致死率很高的中风,我们期盼有确切疗效的药物“There is a need for treatment for this deadly and disabling form of stroke”Dr Thorsten Steiner,尽管经过几十年的探索和研究, 目前对于脑内出血仍然没有有效的治疗“ICH has no effective treatment so far, desp
4、ite decades of research and clinical trials”Dr Stephan Mayer,引自世界中风大会, 2004,Slide No. 7 ,早期血肿增加,脑内出血在起病内数分钟完成神经功能的恶化归因于脑水肿和出血周围的占位效应,Mayer. Stroke 2003; 34:224-229,传统的观点,早期血肿持续扩大继发多灶性出血损伤组织的再出血,近期的观点,Slide No. 8 ,ICH早期出血是持续性的,第一次 CT 扫描 发病后1小时(A) 6小时后症状恶化，第二次CT检查血肿明显增加 (B),Source: Reproduced by permi
5、ssion from Qureshi AI, et al, Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, N Engl J Med 2001; 344(19): 1450-1460.,Slide No. 9 ,ICH早期血肿体积增加的研究,Brott et al 1997, Stroke 1997;28:1-5.,Brott et al (1997): 对103例ICH发作3小时内的病人进行扫描基线扫描后1小时内有2/3的病例有血肿体积增加 !有38%的患者其血肿体积增加高达33%以上,Slide No. 10 ,脑出血体积是30天临床结局的决定性因素,对于出血量
6、 30 ml 的患者, 几乎不可能有好的预后,能否通过早期抑制血肿的增加来改善脑出血患者的预后?!,Source: Broderick, et al, Stroke. 1993;24:987.,Slide No. 11 ,呼吸功能障碍,血压,通过CT扫描明确诊断（缺血性卒中或出血性卒中）,机械通气,目前的治疗措施,持续出血,颅内压,症状发生,未来的目标：早期干预，靶向治疗,降压药物,预防,甘露醇,外科治疗,开颅手术,立体定向抽吸,血栓形成,脑出血新的治疗方向,抽搐,Slide No. 12 ,Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(sup
7、pl 1):S61.,活化血小板,血小板,TF,VIIIa,Va,VIIa,X,II,组织因子 - 呈递细胞,Va,TF,VIIa,Xa,IIa,IX,V,Va,II,VIII/vWF,VIIIa,IXa,X,IXa,IIa,Xa,正常凝血过程,凝血酶爆发,Slide No. 13 ,rFVIIa的作用机制,rFVIIa / 组织因子相互作用 (TF只在损伤部位暴露),凝血酶原,在活化血小板表面激活FX 产生“凝血酶爆发” (血小板只在损伤部位活化),凝血酶爆发,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,Slide No. 14 ,rFVIIa作用于损伤局部(组织因子和活化的血小板):快速抑制持续出血避免
8、血栓的发生改善病人的预后,Image courtesy S. Kasner, MD.,rFVIIa的作用机制与脑出血的治疗,Slide No. 15 ,rFVIIa的国际多中心研究,全球多中心研究#1371研究（400个病人）rFVIIa 剂量: 40, 80 and 160 g/kg,Slide No. 16 ,应用于脑出血的临床证据,N = 400 病人进行随机,CT基础值,安慰剂 N = 100,诺其40 g/kgN = 100,诺其 80 g/kgN = 100,诺其 160 g/kgN = 100,疗效用药后24h血肿增加的百分比,临床转归 死亡率 mRS Barthel 指数 E-
9、GOS NIHSS GCS Euro-QOL,24 小时,90 天,60 分钟,3 小时,基础状态，24小时和72小时进行CT 扫描,安全性不良事件观察90天时的不良事件,Slide No. 17 ,Australia New Zealand10 sites,United States11 sites,Canada6 sites,Europe 40 sites,Asia6 sites,20 国家 73 中心 入选时间: 8/29/02 至 6/3/04,Slide No. 18 ,应用于脑出血的临床证据,1. Brott T et al. Stroke. 1997;28:1-52. Mayer
10、 SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.,迄今为止规模最大的脑出血药物学治疗研究,Slide No. 19 ,结果: 开始治疗的时间,400 病人随机 ITT病例 = 399 1人退出治疗时间平均 症状发作-CT 间隔 114 35 min平均 CT-治疗间隔 54 21 min平均 症状发作-治疗时间 167 32 min,0,2 hrs,3 hrs,1 hr,症状发作-CT,CT治疗,Slide No. 20 ,治疗24h后出血量的平均改变,29%,p-Value,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,安慰剂,p=0.0112 综合
11、rFVIIa vs 安慰剂,p=0.006 综合 rFVIIa vs 安慰剂,ICH + IVH 体积,ICH 体积,Slide No. 21 ,16%,治疗24h后出血量的平均改变,29%,14%,11%,P=0.015*,P=0.012*,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,安慰剂,治疗组联合,14%,*ICTR values,52% RR,45% RR,62% RR,RR = relative reduction 相对下降,rFVIIa 组减少持续出血达52%,Slide No. 22 ,rFVIIa 组减少7-14ml,72h后脑损伤体积的绝对改变,p 0.05,p 0.
12、05,p 0.005,p0.05,p0.005,-1.6,-2.9,-5.1,-3.9,-6.5,-8.0,-7.1,-11.2,-13.8,Slide No. 23 ,死亡率降低 38,* Chi-square test,相对降低,p Value*,29%,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,安慰剂,p=0.025 综合 rFVIIa vs 安慰剂,Slide No. 24 ,01无明显功能障碍,100%,80%,60%,40%,20%,0%,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,Placebo,23轻至中度功能障碍,45中重度至重度功能障碍,6死亡,90天时mRS
13、,Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.,Slide No. 25 ,90天时的巴氏指数,Barthel Index 95100: full functionality; Barthel Index 60: functional independence; Barthel Index 050: severely functionally impaired.,完全功能恢复,严重功能障碍,死亡,生活自理,Slide No. 26 ,各项评分的具体结果,Slide No. 27 ,血栓发生的严重不良事件,血栓发生的频率( SAEs),* Fishers Exact test,致死或致残的不良事件在rFVIIa组和安慰剂组均为2.1%,Slide No. 28 ,=与治疗不相关,在303名rFVIIa治疗的患者中有17例可能相关的血栓栓塞严重不良事件,Slide No. 29 ,研究结论,减少血肿增加达 52降低死亡率 达 38改善神经功能，致残率下降16患者独立生活的可能性增加一倍与安慰剂组相比严重血栓发生率无显著性差异,应用于急性脑出血病人:,
