1、鲁东大学成人高等教育 毕 业 论 文 题目： 注射用泮托拉唑钠工艺研究 姓 名 学 号 学习形式 函 授 层 次 专 业 指导教师 教学单位 2016年 11月 目录 摘要 1 关键词 1 前言 2 1.注射用泮托拉唑钠概述 3 1.1 品名 3 1.2 结构式 3 1.3 理化性质 3 1.4 药理毒理 3 1.5 药代动力学 4 1.6 临床应用 4 2.处方依据 4 2.1 依据 4 2.2 主药和辅料的作用 4 3.生产工艺 5 3.1 工艺流程图 5 3.2 主要生产操作 6 3.3 中间体过程质量控制 7 3.4 岗位质量监控要点 8 4.原料及成品质量标准 9 4.1 原料质量标
2、准 9 4.2 成品质量标准 10 5.主要生产设备 10 6.安全和劳动保护 11 6.1 安全 11 6.2 劳动保护 11 7.原辅料、包装材料消耗定额 11 8.物料平衡计算公式 12 8.1 理论收量的计算 12 8.2 灌装岗位物料平衡 12 8.3 冻干产品物料平衡 13 8.4 轧盖岗位物料平衡 13 8.5 灯检岗位物料平衡 13 8.6 包装岗位物料平衡 14 8.7 印刷性包装材料物料平衡 14 结论 15 参考文献 16 1 注射用泮托拉唑钠工艺研究 作者： 指导老师： 摘要 ： 注射用泮托拉唑钠工艺根据处方要求，经过洗瓶、胶塞、配方、灌装、冷冻干燥、轧盖共 6 步工序
3、制备得到，其工艺研究重点所在就是控制韦迪配制液、灌装半成品、冻干半成品等中间体质量，严格要求，把握设 备操作方法，提高收率。 我认为根 据 冻干粉针剂的特点再结合先进的技术和设备对本产品进行工艺研究，能更好的保证产品的质量。 关键词： 注射用泮托拉唑钠 冻干粉针剂 工艺研究 2 前言 冻干技术起源于 19 世纪 20 年代，在经历了几十年的起伏和徘徊后取得了长足发展。进入 21 世纪，真空冻干技术凭借其它干燥方法无法比拟的优势在医药界越来越受到人们青睐。其原理是在高真空状态下利用升华原理使预先冻结的物料中的水分不经过冰的融化，直接以冰态升华为水蒸汽被除去，从而达到冷冻干燥目的。冻干药品成海 绵
4、状，无干缩，体积大小几乎不变，含水分极少，再次使用时只需加入少量注射用水即可迅速溶解，相应包装后可在常温下长时间保存并方便运输。冻干技术的出现解决了热敏性物质易变性、失活、被氧化、易挥发性成分损失大的难题。药品的冻干技术在国内已经得到了一定的发展，冻干技术在针剂方面的应用不但提高了药品的质量还大大延长了药品的贮存期限，给医患双方都带来了极大的便利，具有良好的发展前景。因此，冻干粉针产品的工艺研究有潜力可挖。 3 1 注射用泮托拉唑钠概述 1.1 品名：注射用泮托拉唑钠 汉语拼音 :zhusheyongpantuolazuona 商品名：韦迪 英文名称： Pantoprazde-sodium f
5、or Injection 1.2 结构式 1.3 理化性质 结构含有的两个 OCH3,结构不稳定，高温条件下就能发生聚合。冻干粉针剂结构稳定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 1.4 药理毒理 本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其 pH 依赖的活化特性，使其对 H+/K+-ATP 酶的作用具有更好的选择性 1。 本品能特异性抑制胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+/K+-ATP 酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP 酶是胃壁细 胞分泌酸的最后一个过程，故本品抑酸
6、能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或 H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其它药物配伍，具有药物间相互作用小的特点。 本品通过肝细胞内的细胞色素 P450 酶系的第系统进行代谢，同时也可以通过第系统进行代谢。当与其它通过 P450 酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途4 径可以通过第酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用 2。 1.5 药代动力学 本品 具有较高的生物利用度，首次口服可以达到 70% 80%，达峰时间 1 小时，有效抑酸达 24小时。静脉注射与口服给药的生物利用
7、度比值为 1:2。口服 40mg 时的血药浓度吸收峰在 2 4 小时，血药浓度为 2 3 g/ml，清除半衰期约为 1.5 小时，约 80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄 3。肾功能不全患者不影响药物代谢，肝功能不全者可能延缓清除。半衰期、清除率和表观分布容积与给药剂量无关 4。 1.6 临床应用 主要用于 消化性溃疡出血。 非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生； 全身麻醉或 大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎 5。 2 处方 2.1 依据 批准文号：国药准字 H199901706 （注射用）泮托拉唑钠 44.2g（相当于泮托拉唑 40g） 甘露醇
8、 50g 依地酸钙钠 1.5g 注射用水 加至 2060ml 制成 1000 支 备注：泮托拉唑钠投料量 40mg*1.08*批量 /含量（ 1-水分） 0.9458； 甘露醇投料量 50mg*批量 依地酸钙钠投料量 1.5mg*1.04*批量、 配制液按 2.06ml/瓶进行标定，配制液总体积（ 2.06*批量 /1000） L 2.2 主药和辅料的作用 见表 1 表 1 主药和辅料的作用表 5 主药和辅料 作用 泮托拉唑钠 主药 甘露醇 骨架剂 依地酸钙钠 稳定剂 氢氧化钠 pH 调节剂 药用炭 吸附剂 3 生产工艺 3.1 工艺流程图 药用炭 干 燥 清 洗 冷 却 三气四水清洗 冷 却
9、 灭 菌 隧道灭菌 灭 菌 冷 却 干 燥 称 量 配 液 脱炭过滤 灌装半加塞 贴 签 包 装 预处理 反渗透 离子交换 过 滤 多效蒸馏 注射用水 入 库 冷冻干燥 全压塞、出柜 灯 检 轧盖 10000 级 一般区 100 级 待 检 调 炭 除菌过滤 饮用水 铝 盖 胶 塞 原辅料 西林瓶 6 3.2 主要生产操作 3.2.1.前处理 凭生产指令，领取合格的泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸钙钠、药用炭、脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。 3.2.2 配制 （ 1）按配料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇，称取处方量的依地酸钙钠及成品体积 0.02的药用炭。 （ 2）将称量好的甘露醇加入到批量体积
10、 90%的 60左右注射用水中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。 （ 3） 将已经润湿的占配制体积 0.02（ g/ml）的药用炭加入甘露醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，降温至 25左右。 （ 4）用 1mol/L 的 NaOH 调节 pH 值至 11.0-11.5，搅拌均匀， 20-30保温 15 分钟，用 0.2um 过滤器脱炭过滤，测定中间产品的含量和 PH 值。 （ 5）中间产品检验合格后，经一道 0.2 m微孔滤膜脱炭、两道 0.2 m 筒式滤芯进行除菌过滤，灌装 、半加塞 ,除菌过滤后的药液应在 8小时内灌装完毕。 3.2.3 安瓿的洗涤、干燥
11、、灌封 水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。过滤器应每月更换。 在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗 5分钟方可洗瓶，洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。 3.2.4 安瓿灭菌 生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定范围内。 检查完之后将温度直接升到 (310-330)度。 当西林瓶进入隧道烘箱 时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为 20-60度，灭菌段温度为 (310-330)度，隧道烘箱履带速度不超过 147 毫米每分，冷却段温度应控制在
12、35度以下。 3.2.5 冷冻干燥 将 灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱内，打开冻干机预冻至 40以下，保冻7 2 小时后开始升华干燥，升华干燥过程约 12 小时；开始解吸干燥，约 5小时到达 25，压力升合格后，保持 1小时；在冻干结束压塞前进行充氮保护（氮气压力范围： 980mbar 1000mbar），冻干结束，压塞出箱。 3.2.6 轧盖 出箱后立即轧盖，并进行半成品质量 检测，符合规定后进行灯检。 3.2.7 包装 中间产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（ 1瓶 /盒）及一张说明书，装箱（ 80 盒 /箱，并放入填写好的装箱单一张）、打包入库。 3.3 中间体过程质量控制 见
13、表 2 表 2中间体过程质量控制表 中间体名称 检测项目 质量标准 注射用泮托拉唑钠配制液 性 状 应为透明澄清液体 碱 度 应为 10.5 11.5 澄清度与颜色 应澄清无色，如显色，应不得深于黄色 2号标准比色液 含 量（干法？HPLC?） 含泮托拉唑（ C16H15F2N3O4S）应为 19.0mg/ml21.0mg/ml 注射用泮托拉唑钠灌装半成品 性 状 应为透明澄清液体 装 量 应为 1.90 2.10ml 注射用泮托拉唑钠冻干半成品 性 状 应为白色或类白色疏松块状物或粉末 碱 度 应为 9.7 10.8 溶液的澄 清度与颜色 应澄清无色 装量差异 应符合规定 水 分 应不得过 3.0% 中间体名称 检测项目 质量标准 注射用泮托拉 有关物质 应不得大于 0.7%
