1、糖尿病肾病与酮酸饮食治疗武汉第二人民医院,内容提要,糖尿病流行病学糖尿病肾病概况糖尿病肾病的治疗低蛋白饮食治疗酮酸饮食治疗,1。糖尿病流行病学,全球,20002030,154 m370 m,55 m84 m,发达国家,发展中国家,99 m286 m,WHO, March 2003,糖尿病的全球负荷（20002030）,世界范围内患病率增加的主要原因为,高热卡摄入活动减少社会的老龄化,?,2。糖尿病肾病概况,糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。30%的1型糖尿病、15-60%的2型糖尿病病人发展为糖尿病肾病,发病机理,肾小球入球小动脉扩
2、张,高血糖,终末糖基化物产生,肾小球高灌注、高压力,IV型胶原增生变性,炎症因子产生,血浆蛋白与肾小球基底膜结合,肾小球蛋白降解,血浆蛋白滤过,内皮损伤,系膜损伤,上皮损伤,血栓形成,细胞增生基质增生,蛋白尿,肾小球硬化,肾单位数量,系膜间质增生,细胞增殖,蛋白尿,形成自身恶性循环,高血压,糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因,任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.,时间 (年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,终末期肾病,结构改变(肾小球基
3、底膜增夺取系膜扩展),高血压,糖尿病肾病的自然进程,明显肾病,(Scr,升高 GFR降低),初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高),临床前的肾病,糖尿病肾病的分期 Mogensen,GFR与蛋白尿,GFR与蛋白尿,在2型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性,病人组和研究,观察时间(年),蛋白尿的累积发生率（%）,常规定义的MATanaka et al., 1998Ravid et al., 1993Ahmad et al., 1997 单次尿标本Gall and Parving (personal comm.) 其他MA定义Mogensen, 1984Yajima et al., 19
4、88Kawazu et al., 1994Haneda et al., 1992,655510985,53.136.520.734.822.435.64033.3,Caramori et al., Diabetes, 2000,De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004,Primary Composite Endpoint,0,10,15,5,Hazard ratio,0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,Baseline Albuminuria (g/d),Baseline Albuminuria (g/d),0, 3.0 g/d,1.5 g/d,0,12,24
5、,36,48,Month,0,20,40,60,% with heart failure,3 g/d,1.5 g/d,2型糖尿病蛋白尿的基线水平和心血管事件相关,蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,年,生存率（所有原因所致的死亡率）,正常白蛋白尿(n=191),微量白蛋白尿(n=86),大量白蛋白尿(n=51),Gall et al., Diabetes, 1995,p0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿p1.2g/kg/d 9-24个月第二阶段：蛋白入量 0.3g/kg/d 开同126mg/kg/d (1片/5
6、kg/d) 11.57.3个月,病人入选资料,研究结果,肌苷清除率下降(mi/min/month),1.480.2 ml/min/month,0.130.3 ml/min/month,p0.001,尿蛋白及血清蛋白的变化,5.21.4,2.81.1,P0.005,6.40.6,7.10.4,P0.01,血糖与胰岛素用量,166.233.2,130.725.6,P0.02,47.117.0,38.510.5,血脂代谢,220.154.5,197.424.2,254.638.0,165.121.7,P0.005,37.92。7,38.52.8,研究结论及讨论,肾功能的下降速度得以有效延缓GFR下降
7、速度显著性延缓这种保护作用与控制血压无关，是独立的尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高是保护肾功能的主要机制之一血糖显著性下降减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相反，4例患者的胰岛素用量下降外周组织对胰岛素的利用改善，蛋白分解的毒性产物减少，PTH、胰高血糖素下降血脂代谢得到改善,Dietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure.糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗,Barsotti et al.Nephrol Dial Transplant （1998
8、) .,13,49-52,研究背景,已经明确的前提显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限GFR下降的速度通常为 1ml/min/month3-4年后，GFR 通常50ml/min, 50%患者迅速发展为ESRD 血糖控制阻止不了GFR的下降速度血压控制140/90mmHg可以延缓GFR的下降速度ACEI及ARB有独立的肾保护作用探讨LPD+开同 的意义,研究方案,患者：N=32 (22 IDDM,10 NIDDM / 21M,11F)慢性肾功能不全为观察起点观察时间5.2+3.8年（3-10年）第一阶段：所有患者：自由饮食 / 无限制的低蛋白饮食， 随访时间：1.81.6年第二阶段：
9、第一组：19例患者（GFR:8.9 5.6 ml/min)， 给予饮食方案A，随访期：3.7 3.1年 第二组：13例患者（GFR:44.6 12.8 ml/min)， 给饮食方案B，随访期：3.7 3.1年,同时服用开同: 1片/6kg/d,测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性,实验结果,肌苷清除率的下降速度尿蛋白丢失血清白蛋白,0.90.62,0.220.21,p0.001,4.22.6,2.51.8,P0.01,血糖与胰岛素用量,17458,12120,P0.05,4921,2810,P0.01,研究结论及讨论,LPD+开同 可以有效延缓糖尿病肾病进展GFR 下降速度显著延
10、缓蛋白尿显著减少LPD+开同 可以被推荐在糖尿病肾病的早期（GFR开始下降）使用当肌酐清除率20ml/min时，最好使用更为严格的蛋白控制LPD+开同 不会导致营养不良LPD+开同 可以显著减少胰岛素用量LPD+开同 可以有利于控制血糖,Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响,H.GinMetab
11、olism, Vol 36, No.11, 1987; pp 1080-1085,患者资料,患者数量：10 （6男、4女）年龄：30-65岁诊断：慢性肾功能不全（GFR25ml/min), 无糖尿病病史、未接受透析治疗, 未接受影响血糖的药物治疗肌苷：50212.8 mol/L尿素：24.52.5 mmol/L,饮食方案,研究开始前饮食蛋白入量1g/kg/d 入组后饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：4-6mg/kg/d热量：40kcal/kg/d 67% 为碳水化合物30% 脂肪补充开同：0.12mg/kg/d ( 1片/5kg/d ）,研究方法,观察时间：4个月LPD+开同 前及4个月后，分别
12、测定OGTT组织胰岛素敏感性试验实验技术胰岛素嵌夹技术,OGTT,P0.05,P0.02,胰岛素敏感性,P0.01,P0.01,P0.02,胰岛素敏感性,Insulin Level (uu/ml）,Glucose Infused (mg/m2/min),研究结论及讨论,尿毒症病人存在糖耐受高胰岛素血症可能的机制肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关胰高血糖素升高，生长激素升高肝细胞对对胰高血糖素不反应PTH增高抑制B细胞释放胰岛素尿素等毒性代谢产物胰岛素抑制物：McCaleb弱酸性、热稳定性肽分子量 1,000-3,000,研究结论及讨论,LPD+开同
13、使葡萄糖利用受损得到改善的机制外周组织胰岛素敏感性增强McCaleb 减少提高胰岛素在肝脏的降解纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高纠正PTH增高高胰岛素血症纠正的其他益处动脉粥样硬化心血管病变,结论,LPD+开同 疗效有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑不会增加营养不良的危险性不会使血糖的控制更为困难,LPD+开同的其它作用,纠正CKD患者代谢性酸中毒治疗CKD患者继发行甲旁亢治疗肾性骨病抗氧化作用,Low Bicarbonate Level As The Main Factor Associated With Malnutrition In Severe C
14、RF Patients On Conservative Treatment碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者营养不良的主要因素,Adamasco CupistiAbstract From 39th Congress Of EDTAJul 14-17，2002；Copenhagen，Denmark,研究数据,48名患者（男29/女19；平均年龄 4610 岁）(crCl+UrCl)/26.5ml/dli-PTH150pg/ml,治疗（42月）,蛋白量：0.3g/kg/d 磷：5-6/mg/kg/d 未使用维生素D3,结果,结论,“极低蛋白、低磷、补充开同和碳酸氢钙”饮食可以有效治
15、疗慢性肾功能衰竭患者继发性甲旁亢,Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy开同饮食、生理性钙摄入、维生素D联合治疗，可以改善肾性骨病,LafageKidney InternationalVol.42 (1992), pp.1217-1225,研究方法,病人：17 慢性肾功能衰竭患者 （GFR20ml/min)饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：1,500mg/d维生素D2: 1,000 IU/d铁/多种维生素补充开同：1片/5kg/d 检测
16、指标肌苷、尿素、钙、磷、碳酸氢盐、碱性磷酸酶、i-PTHGFR骨检查骨密度活检研究时间：12个月,监测饮食依从性,研究结果,研究结果,正常骨,纤维性骨炎,混合性骨病,Antioxidant Effects of A Supplemented Very Low Protein Diet in Chronic Renal Failure慢性肾功能衰竭患者极低蛋白饮食+开同的抗氧化作用,PeuchantFree Radical biology & Medicine, Vol.22. Nos. . Pp. 313-320, 1997,研究背景,慢性肾功能衰竭患者红细胞脂膜存在过氧化 （ LPO: Li
17、poperoxidation ）增强现象，反映了 ROS （reactive oxygen species）产生增多ROS增多导致CRF代谢损害加剧动脉粥样硬化红细胞脆性增加半衰期缩短肾性贫血,LPO增强的检测指标,间接指标MDA ( malondialdehyde )PUFA ( polyunsaturated fatty acids ）直接指标维生素A、维生素E酶活性：SOD ( Superoxide dismutase ）GPX （Glutathione peroxidase）CAT （Catalase ）,研究方案,16例CRF病人GFR：12.65.4 ml/min年龄：4319.3
18、 岁性别：9男/7女26例健康人为对照组观察时间：6个月,研究方案,饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：300mg/d热量：35kcal/kg/d糖：67%脂肪：30蛋白：3%脂肪结构27% 饱和脂肪酸37.7% 单不饱和脂肪酸29.6% 多不饱和脂肪酸,补充开同：1片/5kg/d 碳酸氢钠：1-2g/d 铁、多种维生素25-OH 维生素D3：1,000IU维生素A：7.5mgB1,B2,B6: 4ug维生素E：5mg/d 维生素C：75mg/d,研究指标,生化指标红细胞膜脂肪酸测定MDA维生素AE酶活性SODGPXCAT,红细胞膜脂肪酸测定(% of total fatt
19、y acids),*,*,*,*,MDA,P0.003,P0.03,P0.03,维生素A、维生素E,p0.0003,P0.001,P0.0001,P0.04,SOD,GPX,CAT活性均无显著性变化,讨论,CRF患者存在RBC过氧化现象的指标MDA增高PUFA降低维生素E减少极低蛋白饮食+开同抗氧化的机制-酮酸可以清除过氧化氢，减少脂质过氧化低蛋白、低磷饮食减少脂质过氧化ROS减少RBC膜脂肪酸构成得以改善减少尿素氮，从而减少内源性氧化剂,LPD+开同的作用总结,显著延缓肾功能衰竭的速度明显改善胰岛素抵抗纠正代谢性酸中度有效治疗继发性甲旁亢有效治疗肾性骨病具有抗氧化作用,北京费森尤斯卡比医药有限公司,
