1、凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance),第12章,余华 活着,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,根据启动因子的不同，凝血过程有两条通路:,由XII因子活化启动内源性凝血通路。由组织因子/组织凝血活素启动外源性凝血通路。,内皮细胞,正常血流,胶原纤维,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,a,a,内源性凝血通路,注： 细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。(内源
2、性途径） 一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径。 另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启动外凝途径。,a,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,III,外源性凝血通路,TF,VII VIIa,Ca2+,主要作用,凝血过程三个阶段： 内凝途径 外凝途径 凝血活酶形成 （ a PL Ca2+ ） 反馈性加速凝血酶原 向凝血酶的转化 凝血酶生成 诱导血小板的不可逆聚集 激活、III 激活纤溶酶原，增强 纤溶系统活,纤维蛋白生成,纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln） 纤溶
3、酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原(Fbg) 纤维蛋白(Fbn) FDP(fibrin degradation product),纤溶系统组成,受损组织、内皮细胞,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白(原),纤维蛋白降解产物,尿激酶原,(uPA),组织纤溶酶原激酶（tPA ),FXI,激肽释放酶原 （PK）,内源性途径,外源性途径,尿激酶,激肽释放酶,FXIIa,FXIa,凝血酶,FXIIa,肾脏,抑制血小板聚集水解,凝血酶原,纤溶酶的激活,纤溶系统抑制物,溶血系统,plg,pln,抗凝系统,细胞抗凝系统,体液抗凝系统,细
4、胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统 清除：凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体。 肝细胞：合成抗凝物质AT-III, PC，Plg 灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 体液抗凝系统 蛋白C、蛋白S 抗凝血酶 (AT-III) TFPI (tissue factor pathway inhibitor) 肝素,抗凝血酶和肝素Antithrombin & Heparin,去除凝血酶,去除 a, a,a,a,X100,蛋白C系统(protein C system),由蛋白C (PC)、蛋白S (PS)、血栓调节蛋白(TM)和蛋白C抑制物(PCI)组成的凝血抑制系统。,蛋白C系统
5、Protein C System,血栓调节蛋白,蛋白S,a,a失活,内皮细胞表面,蛋白C,抑制a的活性,刺激VEC释放t-PA,三、凝血与抗凝血平衡的调节,正常内皮细胞,分泌抗凝纤溶物质,抗凝作用,内皮细胞受损,分泌组织因子和凝血因子等,促凝作用,血管内皮细胞的抗凝血作用,Roel of Endothelial Cell,血管内皮细胞的抗凝作用,VEC正常时不表达TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 抗凝作用：产生TFPI；表达TM ；表达肝素样物质,第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型,1、血栓形成(自学) VEC损伤，血液凝
6、固性增高，纤溶活性降低，血液流变学改变。,2、止血或凝血功能障碍（自学） 血液凝固性降低或纤溶功能亢进。,3、弥散性血管内凝血* (disseminated intravascular coagulation, DIC),弥散性血管内凝血（DIC）,（disseminated intravascular coagulation）,指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血、贫血、休克甚至多器官功能障碍的病理过程.,D
7、IC的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高； -表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低 -表现为出血,患者 女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。 妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细数；尿少。 实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110150），RBC2.71012/L（3.55.0 12/L），外周血见裂体细胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间20.9秒（1214）
8、，鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。 4h后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原1.6g/L。 诊断：胎盘早期剥离 弥散性血管内凝血 休克,发病率,感染性疾病 31- 43%恶性肿瘤 24- 34% 产科意外 4 -12% 创伤手术 1- 5%其他,急性感染,1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌）； 革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等）。 2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。 3.立克次体：斑疹伤寒。 4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,妊娠并发症,恶性肿瘤,大量组织损伤,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤） 大手术
9、（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）,发病机制,（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统组织因子（TF）：是由263个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白。,血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生DIC。,1.启动步骤：组织因子（tissue factor，TF）释放并与因子结合。 2.原因：组织损伤释放TF VEC损伤表达TF（感染）,组织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000,问：为什么产妇容易发生DIC？,DIC发病机制,组织严重破坏常见于：,1.产科意外：约占DIC病例的8.6-20%
10、见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等2.外科手术及外伤：约占12.7-15% 见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤 挤压综合征3.肿瘤组织大量破坏：约占20-28.3% 多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。 可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC。4.感染性疾病,DIC发病机制,机制： a、a a TF Ca2+,aa,(+),(+),传统通路,选择通路,a激活因子的活性可因TF的有无相差40000倍!,组织损伤,（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统,DIC发病机制,（二）血管内皮细胞受损，凝血与抗凝调控失调。,DIC发病机制,内皮细胞受刺
11、激或损伤,表达TF,激活凝血系统,XII 因子激活,血小板粘附、聚集,DIC,TFPI、AT-、TM减少，抗凝力量减弱,细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。,注：感染因素占DIC第一位,（三）血细胞大量破坏后激活血小板,血小板被激活 血小板在凝血过程中的作用 血小板的生理特性：粘附，聚集，释放 激活的血小板提供磷脂表面，与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。,DIC发病机制,RBC大量破坏： 异型输血，疟疾,DIC发病机制,1. 红细胞大量破坏：,促进血小板粘附聚集,浓缩、等,促发凝血反应,释放ADP（血小板激活剂）
12、,RBC膜磷脂,中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血酶，促进DIC发展。,目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。 如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,DIC发病机制,2. 白细胞大量破坏：,1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、 锯鳞蝰蛇毒等 （Ca2+） a， a a2.急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血 a ； a； a,+,+,DIC发病机制,（四）促凝物质入血,3.羊水入血, ,图9-3 DIC的发病机制示意图,凝血酶及促凝物质纤维蛋白清除纤溶酶纤维蛋白降解产物内毒素,影响DIC发生发展的因素,一、单核巨噬细胞系统功能受损,
13、正常功能,吞噬及清除血液中,严重感染、组织坏死、大剂量使用糖皮质激素、肝硬化、脾切除等,单核巨噬细胞系统功能受损,清除促凝物质和激活的凝血因子的能力降低,促进DIC发生,合成凝血因子（、）灭活a、a、a等合成抗凝和纤溶作用物质（PC、AT-、纤溶酶原）,影响DIC发生发展的因素,二、肝功能严重障碍,正常肝脏,合成抗凝血物质减少 （AT-、PC、纤溶酶原） 肝细胞灭活a、a、a能力下降 肝炎病毒等激活凝血因子 肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质,重症病毒性肝炎、严重肝硬变和肝功能衰竭时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生极严重紊乱发生DIC。,血小板及凝血因子（、） 抗凝及纤溶物（AT-
14、、t-PA、u-PA） 来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素抑制物PAI）,1. 妊娠,三、血液的高凝状态,影响DIC发生发展的因素,血液中凝血物质增多或/和抗凝血及纤溶能力减弱，即高凝状态。, 酸中毒损伤VEC启动内、外凝系统 当PH值时：肝素抗凝活性 凝血因子活性 血液高凝 血小板聚集性 自身免疫性疾病，患者血清中存在APA，APA是迄今所知可直 接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节： 损伤血小板和内皮C膜带负电荷磷脂暴露 抑制PC活化或抑制APC活性 使PS,影响DIC发生发展的因素,2. 酸中毒,3. 抗磷脂综合征（APS）,四、微循环障碍,影响DIC发生发展的因素,血液淤滞
15、,红细胞聚集血小板粘附,酸中毒,VEC损伤,肝、肾血供血,凝血、纤溶产物清除,MC环障碍,促DIC,五. 血液凝固的调控失调 血管内主要存在的两种抗凝机制： .蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白C .蛋白酶抑制物类抑制机制： 抗凝血酶 （AT-） 组织因子途径抑制物 （TFPI）,影响DIC发生发展的因素,1.蛋白C缺乏或活性下降 蛋白C(protein C, PC ) 蛋白C系统 血栓调节蛋白 (thrombomodulin, TM) 蛋白S (protein S) 蛋白C抑制物(protein C inhibitor, PCI) PC 依赖于VitK，在肝脏合成。凝血酶、胰蛋白酶均能激活PC，激活
16、的PC称为活化蛋白（APC ），有多方面抗凝血，抗血栓功能。 灭活a、 a A. 阻碍了 a和 a组成的因子激活物形成 B. 阻碍了a和a组成的凝血凝血酶原激活物的形成 阻碍a与血小板的结合 刺激纤溶酶原激活物的释放，促进纤维蛋白溶解, PS： 血管内皮细胞或血小板膜上有一种含-羧基谷氨酸的蛋白质，即是PS，目前认为PS是作为APC的辅酶而起作用的。 . 加速APC对a的灭活： . 对补体的作用： PS40%以游离形式存在，具有抗凝活性，60%与C4bP形成复合物，失去抗凝活性， 而C4bP是急性时相反应蛋白。, 血栓调节蛋白（TM）： TM是血管内皮细胞上存在的凝血酶受体，TM与凝血酶结合后
17、，可降低其凝血活性，但另一方面却加大了其激活PC的作用。因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制成分。,2.抗凝血酶（AT-）减少： 血浆中最重要的抗凝物质就是AT-和肝素，约占全部抗凝血酶活性的75%。机制： AT-是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而a、 a 、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基。 肝素作用于AT-的Lys残基可大大增强其抗凝活性 肝素 AT- a 另外，组织因子途径抑制物（TFPI）也属于蛋白酶抑制物类抗凝物质，其主要作用是抑制 a/TF 、a。,AT- (ArgSer),（Ser）a,六、纤溶过度抑制,影响DIC发生发展的因素,纤溶蛋白溶解系统活性受抑 微血栓
18、不易分解 促进DIC的形成,见于不恰当地应用EACA、PAMBA,DIC发生发展第二阶段,继发性纤溶系统被激活,继发性纤溶系统被激活,凝血激活,释放纤溶酶原激活物,VEC损伤,凝血酶,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶系统被激活,凝血因子与血小板耗竭,纤维蛋白溶解,凝血因子水解,纤维蛋白降解产物,凝血酶血小板聚集纤维蛋白交联,注：纤溶酶原激活物包括 t-PA、u-PA 组织纤溶酶原激活物（ t-PA） 几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高。 产生部位：血管内皮细胞合成，缺氧、酸中毒、组胺、PAF等都可使t-PA从内皮细胞释放。 功能：将纤溶酶原精
19、561-缬562处肽链裂解， 形成具有活性的纤溶酶。 灭活：在肝脏。 DIC时，常伴有继发性纤溶系统激活，这是因微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA从内皮细胞释放。,DIC分期和分型,DIC分型： 急性型（多数）1.按发生快慢： 亚急性期 慢性型 失代偿型 代偿型 过度代偿型,2.按代偿情况：,出血 休克 器官功能障碍 贫血,DIC的临床表现,A B肽 DFb(g)n Y X片段 E D,FDP,FDP概念： 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）。,3. 纤维蛋白降解产物（FDP）的形成,机制： 1. 凝血物质的消耗 2. 纤溶
20、系统激活：,一.出血 发生率达84%88%,FDP的抗凝作用,纤维蛋白降解产物的抗凝作用,1、D片段抑制纤维蛋白单体(FM)聚合,2、Y、E有抗凝血酶作用,3、X、Y片段可与纤维蛋白单体（FM）形成可溶性FM复合物（SFMC），起抗凝作用,4、大部分成分能抑制血小板粘附和聚集,D-二聚体检查 D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白的产物。一般情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更易被纤溶酶分解。 原理：只有当纤维蛋白原首先被凝血酶分解产生纤维蛋白多聚体，然后纤溶酶分解纤维蛋白多聚体，最后才能生成D-二聚体。 意义：反应继发性纤溶亢进的重要指标。 但在原发性纤溶亢进时，血中FDP,但D-二聚体并不增高。如子宫、
21、肺、前列腺等富含纤溶酶原激活物，当这些器官受损时导致的纤溶亢进。(大量Pln直接使FbgFDP, 故D-二聚体不高),血浆鱼精蛋白副凝试验 （plasma protamin paracoagulation test，3P试验） 正常：（） DIC： （+） 意义：检查FDP X片段的存在 D二聚体检查 D二聚体（D-dimer ，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物DIC诊断的重要指标 ，是反映继发性纤溶亢进的重要指标,FDP的检查,3P试验： 即鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test） 目的：检查X片段的存在 原理：鱼精蛋白加入患者血
22、浆后，可与FDP结合， 使血浆中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。 意义： DIC患者呈阳性反应。 但 DIC晚期3P结果为阴性（）,？,纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白单体 FDP,纤溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,纤维蛋白单体可溶性复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或乙醇）,FM X,自我聚合 沉淀,血浆鱼精蛋白副凝试验原理,Fbg,Fbn,FM,3P试验,出血,DIC出血（腹主动脉瘤）,DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；,3.常规的止
23、血药无效。,DIC出血的发生机制,Bleeding at multiple sites (Ecchymoses of skin, mucous membranes; Visceral hemorrhage),二、休克,DIC是通过启动休克的3个始动环节引起休克的！,休克,三、器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍肾-肾功能障碍，肾缺血坏死心-心泵功能障碍肾上腺皮质功能障碍-华佛综合症垂体出血坏死-席汉综合症,缺血性器官缺血甚至衰竭,Waterhouse-Friderichsen syndrome,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200
24、）,四、贫血-微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.血栓血流通道受阻RBC被挤压到血管外组织破裂3.红细胞变形能力下降，脆性增加。,机制：,纤维蛋白丝,血流冲力,7. DD 测定（D二聚体实验）,实验室检查诊断指标： 同时有下列三项以上异常 1. 血小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化 4. 3P试验阳性或FDP20mg/L 5. 凝血酶时间 6. 周围血破碎红细胞2%,防治原则一、防治原发病二、改善微循环 1.扩容 2.解痉
25、 3.纠酸 4.抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡 1.抗凝疗法 肝素 指征：能迅速除去病因的DIC 原则：宜早不宜晚 剂量：遵循个体化原则 无效时考虑：病因未去除、血小板因素、 AT- 减少 慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全,AT- 在肝素治疗开始后即刻用AT- ，但在DIC后期伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期 酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,The end ! Thanks !,本章目的要求： 1.掌握概念：DIC，微血管病性溶血性贫血、FDP、 3P试验, D-dimer的概念 2.掌握DIC的发病机制，机体变化和临床表现。 3.掌握影响DIC发生发展的
26、因素，DIC的分期、分型。 4.了解DIC的防治原则。,羊水栓塞机理:,胎盘早剥 胎儿阻塞产道,子宫强烈收缩,宫内压增高,羊水被压入子宫壁破裂静脉窦内,肺及体循环栓塞,2. 病变: 肺小A.和毛细血管内有羊水成份(角化鳞状上皮、胎毛、胎脂、胎粪、粘液、凝血因子),3. 后果: DIC肺动脉栓塞（呼衰）过敏性休克急性肾衰,羊水及其促凝物质进入母血循环后促发血管内凝血。,尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA） 尿激酶在尿中以一种前体存在，称为前尿激酶。在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶。尿激酶一般是指高、低分子量尿激酶的混合物。 产生部位：目前认为泌尿生殖系上皮细胞是u-PA的主要产生部位。功能：与t-PA一样，另t-PA与u-PA 有协同激活纤溶作用。 纤溶酶原活化剂抑制物（PAI） 产生部位：血管内皮细胞 功能：使t-PA活性降低 破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI,
