1、设 计 说 明 书 1 目 录 第一章 总 述 . 2 1.1 设计题目 . 2 1.1.1 原料药多功能车间 . 2 1.2 设计依据 . 2 1.3 产品介绍 . 2 1.3.1 硫辛酸 . 2 1.3.2 依非韦伦 . 2 1.3.3 缬沙坦 . 3 1.4 产品的组合方案 . 3 第二章 工艺说明 . 4 .1 生产方法 . 4 2.1.1 工艺路线 . 4 2.1.2 工艺方框流程图 . 4 第三章 主要工艺设备选择 . 8 3.1 概述 . 8 3.2 设备选择 . 9 第 四 章 车间布置 .14 4.1 车间布置 .14 4.1.1 车间布置原则 .14 4.1.2 车间布置说
2、明 .15 第 五 章 GMP 专篇 .16 5.1 洁净区划分和空气结晶等级说明 .16 5.1.1 规定 .16 5.1.2 车间洁净分区图 .17 5.1.3 空气洁净等级 .17 设 计 说 明 书 2 2 第一章 总 述 1.1 设计题目 化学原料药多功能车间设计 1.1.1 原料药多功能车间 该原料药多功能车间不同于传统的原料药车间，它可以同时或分期生产三种原料药。此三种原料药的工艺流程所用的设备多数可以通用。 1.2 设计依据 （ 1）中国 2010 版药品生产管理规范 GMP 相关规定； （ 2）洁净厂房设计规范及医用工程设计深度规定； （ 3）根据国家相关环境保护、劳动保护等
3、法规； （ 4）化工建设项目可行性研究报告内容和深度的规定。 1.3 产品介绍 1.3.1 硫辛酸 1.3.1.1 产品名称及生产规模 产品名称：硫辛酸 英文名称： Thioctic Acid 生产规模： 25t/a 1.3.1.2 产品规格 淡黄色针状结晶体，含量 99.5%。 化学结构式： 分子式： C8H13O2S2 分子量： 206.3182 1.3.2 依非韦伦 1.3.2.1 产品名称及生产规模 产品名称：依非韦伦 英文名称： Efavirenz 生产规模： 25t/a SSO HO设 计 说 明 书 3 3 1.3.2.2 产品规格 白色晶体，含量 99.5%。 化学结构式： 分
4、子式： C14H9ClF3NO2 分子量： 315.68 1.3.3 缬沙坦 1.3.3.1 产品名称及生产规模 产品名称：缬沙坦 英文名称： Valsartan 生产规模： 25t/a 1.3.3.2 产品规格 白色结晶体，含量 99.5%。 化学结构式： 分子式： C24H29N5O3 分子量： 435.52 1.4.4 产品的组合方案 多功能车间先生产硫辛酸，投一批硫辛酸原辅料，固定时间 27.25 小时， 可调整 时间 14.440 小时，共需 41.690 小时，圆整到 45 小时生产出精品，一共投料55 次，共需 2475 小时，折合成 104 天。其次，生产依非韦伦，投一批依非韦
5、伦原辅料，固定时间 35.43 小时， 可调整 时间 11.020 小时，共需 46.450 小时，圆整到 50 小时生产出精品，一共投料 55 次，共需 2750 小时，折合成 115 天。最后生产缬沙坦，投一批缬沙坦原辅料，固定时间 23.44 小时， 可调整 时间 8.254小时，共需 31.694 小时，圆整到 35 小时生产出精品，一共投料 55 次，共需 1925小时，折合成 81 天。 年工作日是 300 天，实际时间和理论时间的圆整差值时间即为设备清洗和维OHN OFFFC lNNNN HNOO O H设 计 说 明 书 4 4 护以及处理意外状况的时间。 第二章 工艺说明 .
6、1 生产方法 2.1.1 工艺路线 硫辛酸：本产品是以硫化钠、硫磺、 6,8-二氯辛酸乙酯等为原料，生产过程包括环合工序、水解工序、精制工序、环合反应、水解酸化反应。环合工序和水解工序是原料、辅料和溶剂在反应罐内经一定反应条件后结晶、离心、干燥得到粗品。粗品进入精制工序经脱色、结晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，检查合格后，进行内包、外包、入库。 依非韦伦：本产品是以环丙基乙炔锂、 4-氯 -2-(三氟乙酰基 )苯胺为原料，生产过程包括加成工序、环合工序、精制工序、加成反应、环合反应。加成工序是原料、辅料和溶剂在反应罐内经一定反应条件后结晶、离心、干燥得到加成品。加成品进入环合工序经溶解、环合
7、、结晶、离心、干燥得到粗品。粗品进入精制工序经脱色、结晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，检查合格后，进行内包、外包、入库。 缬沙坦：本产品是以 N-正戊酰基缬氨酸甲酯为起始原料，生产过程包括加氢还原工序、精制工序、氢化还原反应。氢化还原工序是原料、辅料和溶剂在反应罐内经一定反应条件后结晶、离心、过滤、干燥得到粗品。粗品进入精制工 序经脱色、结晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，检查合格后，进行内包、外包、入库。 2.1.2 工艺方框流程图 2.1.2.1 硫辛酸工艺方框流程图 硫辛酸工艺流程如图 2-1 所示。 硫磺粉 乙醇、四丁基溴化铵 水合硫化钠 6,8-二氯辛酸乙酯 水解反应 环合反应 氢
8、氧化钠 减压浓缩除去乙醇 盐酸 酸化 萃取 设 计 说 明 书 5 5 图 2-1 硫辛酸工艺方框图 2.1.2.2 依非韦伦工艺方框流程图 依非韦伦工艺流程如图 2-2 所示。 干燥 结晶 离心 脱色 水相预处理 有机相减压浓缩 淋洗 活性炭 精品 回收乙酸乙酯套用 包装 成品 乙酸乙酯 过滤 干燥 粗品 脱碳过滤 结晶 干燥 回收乙酸乙酯套用 设 计 说 明 书 6 6 乙基锌 丙酮 溶液 I 环丙基乙炔锂 丙酮 4-氯 -2-（三氟乙酰基）苯胺 溶液 溶液 生物碱 醇类物质 加成反应 丙酮 丙酮 减压浓缩 淬灭反应 乙酸乙酯 有机相过滤 水相预处理 结晶 离心 淋洗 环合反应 乙酸乙酯
9、碳酸钠 氯甲酸甲酯 纯化水 萃取 有机相干燥 结晶 离心 干燥 减压浓缩 过滤 滤液减压浓缩 设 计 说 明 书 7 7 图 2-2 依非韦伦工艺方框图 2.1.2.3 缬沙坦工艺方框流程图 缬沙坦工艺流程如图 2-3 所示。 淋洗 干燥 脱色 活性炭 精品 包装 成品 乙酸乙酯 脱碳过滤 结晶 干燥 回收乙酸乙酯套用 醋酸异丁酯 N-正戊酰基缬氨酸甲酯 钯 -碳 氢化反应 压滤 回收钯 -碳 减压浓缩 回收醋酸异丁酯 水相三次提取，合并有机相 水相预处理 设 计 说 明 书 8 8 图 2-3 缬沙坦工艺方框图 第三章 主要工艺设备选择 3.1 概述 GMP 第七十四条：生产设备不得对药品质
10、量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 设备的选型应根据工艺要求，从设备的技术先进性、生产适用性、经济合理性方面进行论证，并对设备的可行性、节能性、配套性、环保性、维修性、操作性及寿命同期进行综合分析和比较，确保选型正确，设备满足 GMP 要求。 本次设计中，设备选型主要根据物料衡算所得结果和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务，但是不要相差过大，以免造成不必要的浪费。 有机相减压浓缩 结晶 离心 干燥 脱色 活性炭 精品 包装 成品 丙酮 脱碳过滤 结晶 干
11、燥 回收丙酮套用 设 计 说 明 书 9 9 根据此原则，对比物料衡算结果，对设备做出以下选型。 3.2 设备选择 3.2.1 离心泵 对于本项目，基本上采用离心泵，如图所示，显示了带有备用泵离心泵基本单元模式，图中表示了泵进出管上异径管、切断阀、排气阀、排净阀、管道过滤器和压力表的相对位置以及出口侧流量调节控制方案。 离心泵的基本单元控制如图 2-4 所示。 图 2-4 离心泵 3.2.2 换热器的控制方案 在物料的进口位置设置流量自动调节，确保物料的供应。出口物料的温度自动调节信息来控制加热介质的流量，通过改变加热物质的流量来到达对物料加热的目的 。在冷却介质的出口设置温度的传递和显示信息
12、来了解冷却介质的温度， 以防冷却介质温度过高损害冷却机组。 换热器的控制方案如图 2-5 所示。 设 计 说 明 书 10 10 图 2-5 换热器 3.2.3 氢化加成釜 在液体加料口前设置流量自动调节，来控制进入反应釜的液料量。在气体 进料 口 位置设置压力自动调节，确保在釜体内压力达到一定值时来调节压力。在釜体内物料口设置温度自动调节信息来控制夹套内介质的流量，通过改变冷却物质的流量来达到对物质冷却的目的。 在冷却介质的出口设置温度的传递和显示信息来了解冷却介质的温度，以防冷却介质温度过高损害冷却机组。在釜底下面设置温度信息传递来了解上下的温度差，同时万一上面的温度计 坏掉时备用。 氢化加成釜的控制按如图 2-6 所示。 图 2-6 氢化加成釜
