1、广东食品药品职业学院毕 业 论 文药品包装材料的药物相容性研究广东食品药品职业学院毕 业 论 文橡胶的老化及老化后拉伸应力应变特性的测定毕 业 生 姓 名 李 灿 文毕 业 生 学 号 104070951022毕 业 生 班 别 09 医 械 检 测 1 班专 业 名 称 医 疗 器 械 质 量 管 理 与 检 测所 属 系 医 疗 器 械 系指 导 教 师 麦 智 杰论 文 提 交 日 期性的测定毕 业 生 姓 名 陈 XX毕 业 生 学 号 毕 业 生 班 别 医 械 检 测 专 业 名 称 医 疗 器 械 质 量 管 理 与 检 测所 属 系 医 疗 器 械 系指 导 教 师 论 文 提
2、 交 日 期 药品包装材料的药物相容性研究【摘 要】药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料会引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用，所以在使用药物包装材料之前需做相容性试验。 【关键词】药包材（PVC 材料） 药物 相容性药物和其包装材料的相容性是影响药物载体系统有效性的一个关键因素。相容性反映的是药物和载体材料的可混合性、从分子层面来讲，即在药物和载体材料不发生化学作用的前提下分子间相互作用的强弱。药物和其包装材料的相容性在聚合物胶速、纳米粒、微球、凝胶剂等药物载体的设计方
3、面显得尤为重要。它可以影响药物载体系统在多个方面，包括稳定性、载药量、包封率、药物释放动力学、药物的吸收和分布等。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重 的副作用。为此，国家 SDA发布了药品包装用材料容器管理办法(暂行)、 药品包装、标签和说明书管理规定(暂行)二个局长令，以切实从根本上保 证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料) 之前，必须检验
4、证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的 影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线 等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料) 对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。药包材按材料组成可分为金属、玻璃、塑料(热塑性、热固性高分子化合物)、橡胶(热固性高分子化合物)及上述成分的组合(如铝塑组合盖、药品包装用复合膜)等。本文着重综合分析药包材中最常用的 PVC材料与药物的相容性。1 PVC材料PVC， 全 名 为 Polyvinylchlorid， 主 要 成 份 为 聚 氯 乙 烯 ，
5、 另 外 加 入 其 他成 分 来 增 强 其 耐 热 性 ， 韧 性 ， 延 展 性 等 。 PVC 材 料 常 用 DEHP作为增塑剂，用 DEHP增塑的 PVC 被广泛使用于 制 造 人 造 革 、 农 用 薄 膜 、 包 装 材 料 、 注 射 器 、电 缆 等 。 没有增塑的 PVC在室温下较硬并且易碎。增塑后的 PVC材料被广泛用于药用材料和医用材料中。2 PVC材料的药物相容性由于 PVC材料对药物产生吸附以及吸附程度是临床人员比较关注的问题，因此相容性试验就 PVC材料对药物产生的吸附性进行着重研究。2.1 对镇静和镇痛药的吸附2.1.1 氯丙嗪:用快速计时电流测定法研究 PV
6、C、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚乙烯(PE)、醋酸乙烯及玻璃等材料表面对氯丙嗪药物的吸附影响。结果表明，对氯丙嗪吸附最大的为 PVC，其次为 HDPE而玻璃和 PP对氯丙嗪的吸附最小。2.1.2 芬太尼:用 PVC袋和 PE袋盛装枸橼酸芬太尼和氟尿密啶的 5%葡萄糖或 0.9%氯化钠混合溶液，观察芬太尼浓度的变化，结果在 PVC袋中芬太尼浓度在 24小时内下降 70%，而在对照的 PE袋中未发现芬太尼浓度下降。比较 PVC袋与玻璃瓶对芬太尼浓度的影响中发现，PVC 袋使芬太尼浓度下降，而用玻璃瓶则无影响。2.2 对免疫调节剂的吸附大环哌喃:大环哌喃(FK-506)加入 5%葡萄
7、糖溶液中分别贮存于 PVC袋、聚烯烃袋和玻璃瓶中。在室温下，PVC 袋中 FK-506浓度，6 小时下降 15%，24 小时下降 19%，48 小时下降 26%，而其他两种材料盛装的药物，其浓度在观察的48小时内保持不变。2.3对抗癌药物的吸附以低密度聚乙烯(LDPE)容器、玻璃瓶和 PVC袋，分别对 Carmustine（卡莫司汀）、Carboplatin（卡 铂 ）、Cytarabine（阿糖孢苷）、Dacarbazine（氮烯唑胺）、Fluorouracil（氟二氧嘧啶）、Gemcitabine（吉西他滨或胞苷），Melphalan（左旋溶肉瘤素）、Methotrexate（氨甲叶酸）、
8、Vinorelbine（长春瑞滨） 9 种抗癌药物的材料吸附性作比较。以 0.9%氯化钠作为输液介质，5%葡萄糖溶液作为存储环境。结果发现，在室温下，PVC 对 Carmustine的吸附作用明显，5.5 小时，其浓度下降约 25%，而 LDPE容器及玻璃瓶中，其药物浓度下降分别不超过 10%和 5%；在 4oC时，贮存 72小时，Carmustine 的浓度下降了17%，与此同时，在 LDPE容器和玻璃瓶里面的 Carmustine几乎没有损失。2.4对生物制剂的吸附2.4.1 尿激酶:尿激酶加入 5%葡萄糖溶液的 PVC袋装输液后 2030 分钟内其浓度减少 l5%20%，而装在 PP袋和
9、玻璃瓶内的尿激酶浓度在 24小时内没有下降。此外尿激酶加入 PVC袋装的 0.9%氯化钠溶液中浓度也未下降。这表明PVC对尿激酶的吸附还受其他因素的影响5。2.4.2 胰岛素:胰岛素和许多多肽类药物均可被 PVC、PE 和玻璃制品吸附，且接触面积越大，吸附越多。其中 PVC对胰岛素吸附量最大，15 秒钟内胰岛素即可被吸附 55%。为减少吸附，可在输液中加入适量氯化钾(500ml 胰岛素混合加入 10氯化钾 15ml) 6 .2.5 对心血管药物的吸附2.5.1 硝酸甘油:加入 PVC袋内和用 PVC输液器静滴 2小时，其浓度可降低20.7% 7。2.5.2 硝酸异山梨醇酯:硝酸异山梨醇酯加入
10、PVC袋内和用 PVC输液器静滴2小时，其浓度可降低 50% 6。2.6 对中药注射剂的吸附PVC容器和输液器对胺碘酮 amiodarone、利多卡因 lidocaine、肼屈嗪Hydralazine、硫喷妥钠 pentothal sodium 、华法林（warfarin） 、尼莫地平（Nimodipine） 、降钙素（Calcitonin） 、他克莫司(tacrolimus)和卡莫司汀(carmustine) 、单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate） 、氯喹（chloroquine）等的吸附作用也可对临床治疗造成较大影响。对酚妥拉明有轻度吸附作用。同时，资料显示 PV
11、C对乳酸环、丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、氟康唑、甲硝唑、甘露醇、利巴韦林、碳酸氧纳、利多卡因 9种临床常用药物没有吸附作用，可安全用于临床 8。2.7影响吸附作用的因素经有关人员研究得出，影响 PVC对药物的吸附作用的因素主要有药物本身的因素、溶液 pH、温度和药物浓度这 4个方面。2.7.1 PVC对某些药物有吸附作用（如抗癌药物卡莫司丁） ，而对另外一些药物则无吸附影响（如葛根素、甘露醇） 9 10。2.7.2一般来说，pH 影响药物的离解程度，从而影响药物的脂溶性，影响吸附效果。如在芬太尼吸附试验中，用 4种不同的 pH值，结果随着 pH值的升高，PVC 对芬太尼的吸附越多。在尿激酶吸
12、附试验中，当尿激酶加入含 09氯化钠溶液的 PVC输液袋中未发现尿激酶有被吸附损失，而药物加入 5%葡萄糖溶液的 PVC袋尿激酶浓度下降 15%20%，而玻璃瓶对尿激酶无吸附，且不受输液介质的影响。2.7.3 PVC对卡莫司丁的吸附，当温度在 4时，5.5 小时其浓度仅下降5%，而室温下，浓度即下降 25%。又如 PVC对劳拉西泮的吸附，在 24 h内，4时其浓度下降 8%9%, 24时其浓度下降 l7%, 在 37时其浓度下降了27%29%。表明温度越高越易于吸附。2.7.4在 5%葡萄糖溶液中，尿激酶稀释浓度为 1.5106IU/L，PVC 对其有吸附影响(30min 内药物浓度减少 15
13、%20%)，而当尿激酶浓度改5106IU/L，PVC 对其竟无任何吸附影响。表明药物浓度也会严重影响到吸附效果。3讨论PVC材料对镇静和镇痛药、免疫调节剂、抗癌药物、生物制剂、心血管药物等均有不同程度的吸附作用，且 PVC材料中添加了使其稳定和软化的无法降解的有毒物质 DEHP，对环境和人类健康造成了不良影响，使得 PVC材料自身存在着一定的局限性，但由于国家经济水平的限制，临床上使用的 PVC材料仍占据药包材材料的绝大部分。通过有关部门对 DEHP安全测评，证明在大多数临床使用情况下从 PVC医疗器械中释放出 DEHP的量不会产生不良反应，但是根据研究资料表明对特殊人群主要是男性胎儿、男性新
14、生儿和青春发育期的男性有潜在的高危风险。综上所述，药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能即对药物本身的吸附性，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。药品生产企业和相关医疗机构应根据自己的产品来考察包装材料是否对药物存在吸附性，并进行相关的相容性研究以保证用药的安全性、有效性、均一性。参考文献1国家食品药品监督管理局颁布.直接接触药品的包装材料和容器管理办法，2004年 7月 20日.2药品包装材料与药物相容性试验指导原则 YBB00142002.3丁召兴，楮爱武，李娟等.药品包装材料与药物的关系J.中国药事,1995,9(6):372.4黄义昆.
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