1、苏州大学本科生毕业设计（论文）目 录中文摘要1英文摘要2第一章 前 言3第二章 研究背景5第三章 实验部分 103.1 试剂及仪器103.2 实验路线113.3 实验方法123.4 实验结果与讨论15结 论19参考文献20致谢24附图25苏州大学本科生毕业设计（论文）0异腈插入法合成喹唑啉酮的研究摘 要：喹唑啉酮类化合物作为生物碱类化合物中一大类，如常山碱、异常山碱、色胺酮等，在药物领域具有多种优良的生物和生理活性，是具有重要地位的药物前提化合物之一，许多知名药物的有效成分均属此类化合物。因此喹唑啉酮类衍生物的活性研究和合成方法也成为热门。喹唑啉酮类化合物有较好的抗疟疾、抗肿瘤、抗菌、抗炎止痛
2、等等活性。基于以上前提，针对喹唑啉酮类化合物的合成方法已有大量报道给出了不同设计思路和合成途径。本文主要探讨以异腈作为插入对象来合成喹唑啉酮类化合物的方案设计、条件优化及若干化合物的合成。一种新型的钯催化三组分反应，借助现有的钯催化的异腈插入/环化手段从 2-氨基苯甲酰胺和卤代芳烃出发合成 4（3 H）-喹唑啉酮类化合物。这种方法能够在保持中高产量的情况下高效地合成 4（3 H）-喹唑啉酮兼具操作简便的优点。关键词：喹唑啉酮；活性；合成方法；异腈；插入法苏州大学本科生毕业设计（论文）1ABSTRACT:Quinazolinone compounds as alkaloids in a cate
3、gory， such as febrifugine， isofebrifugine， tryptanthrin etc.，which have shown excellent biological and physiological activity ， putting those chemicals in important position ，and include active ingredients of many noted medicines ingredients.Therefore， activity research and synthesis of quinazolinon
4、e derivatives have become popular. Quinazolinones have fine activities as antimalarial ， anti-tumor， anti-bacterial， anti-inflammatory analgesic etc al. Based on the above ， various synthesis methods on the synthesis of quinazolinone compounds have been reported .This article emphasizes on a novel p
5、alladium-catalyzed three-component reaction for the synthesis of quinazolin-4（3H）-ones from readily available 2-aminobenzamides and aryl halides via palladium-catalyzed isocyanide insertion/cyclization sequence has been developed. This methodology efficiently constructs quinazolin-4（3H）-ones in mode
6、rate to excellent yields with the advantages of operational simplicity.KEY WORD:Quinazolinone; activity; synthesis method; isocyanide; insertion method.苏州大学本科生毕业设计（论文）2第一章 前 言生物碱（alkaloids）系存在于生物体内的碱性含氮化合物，除掉结构过于简单的有机胺类、氨基酸类。生物碱多数有不同的光学活性和显著的生理活性，且含有复杂的含氮杂环结构。目前已发现的生物碱约有 6000 种并且在保持着不低的增长趋势。喹唑啉类生物碱，
7、存在于例如虎耳草科、大青叶等植物中，他们大多具有相似的母核结构，更重要的是其具备非常广泛的生物活性，在药物和农业领域都具有重要地位。近来的研究报道显示，喹唑啉类化合物具有各式各样的生物活性，如抗疟疾、抗肿瘤、抗菌等多种药理作用。此外，无论是我国的传统中药中的有效成分，还是市场上现行流通的化药的有效成分，甚至是一些生物制品，这些化合物中均不乏有各式各样的喹唑啉酮类生物碱的身影。毋庸置疑，这潜在开发价值使得对喹唑啉酮类化合物的研究变得十分具有吸引力，这其中自然少不了喹唑啉酮类化合物合成方法的深入研究。在总结前人的研究成果来看，目前为止已有许多包含了不同设计思路的合成方法被提出并应用于研究和生产，这
8、些合成方法有繁有简，有优有劣，部分合成方法从研究的角度来看固然可行，但对原料要求苛刻，合成过程复杂，反应条件剧烈乃至最终产率的不理想大大限制了其在喹唑啉酮类化合物合成方面的应用。基于这些原因，本课题着眼于激发新的合成思路，建立一种全新的喹唑啉酮母核的合成方法的研究。如题所示，异腈即为本课题在综合前人经验之后所找到的一个新出发点。早在 20 世纪初期，异腈结构其特殊的化学性质就已经被应用到有机合成当中，但相关研究不不是极其深入。随着时代的发展，异腈插入法作为一种可靠的合成方法，逐渐得到了越来越多的关注，并且得到了巨大的发展，目前已经该法在有机合成中已经较为成熟。与常见的以一氧化碳作为合成喹唑啉酮
9、类化合物羰基化建筑模块不同，异腈在反应活性上并无劣势，同时异腈还具备许多一氧化碳所没有的优点。因此，在综合了相关领域的研究成果之后，以异腈为出发点，寻找恰当的原料和反应条件，通过异腈插入法来合环得到相应喹唑啉酮类化合物的合成思路得以形成。基于以上思路，本课题组以邻氨基苯甲酰和碘化苯的异腈插入反应为基础反应，对反应所需条件进行了研究，并最终找到了适宜的反应条件。随后，通过替换不同类型的卤代芳烃和取代邻氨基苯甲酰胺合成了一系列不同的喹唑啉酮类化合物。通过进一步的研究和探讨，成功开发了异腈插入法在喹唑啉酮类化合物的合成过程应用，该法兼具高效性和简易性有很大应用潜力。苏州大学本科生毕业设计（论文）3第
10、二章 研究背景我国传统中药中包含的生物碱就有类似活性，例如从中药常山中提取得到的生物碱成分之一常山碱。常山碱具有非常强的抗疟疾活性，常山碱的抗疟活性可达奎宁的 100 倍，此外该类化合物对对许多恶性肿瘤的肿瘤细胞具有良好的抑制作用，如膀胱、前列腺、乳腺、皮肤和肺部癌症细胞。市场上流通的西药当中有效成分包含喹唑啉酮结构的亦不在少数，如雷替曲塞（Raltitrexed）是一种胸腺合成酶抑制剂，在对结、直肠癌的治疗过程当中，其疗效与氟尿嘧啶相似，但使用雷替曲塞的副反应发生率更低一些。抗生素中同样不乏喹唑啉酮类结构，如 1973 年，Hikino 等从青霉素菌株（ Penicillium chryso
11、genum）分离出来的霉菌代谢产物 Chrysogine，它是一种新型抗生素，具有很好的抗菌活性。Gineinah 等报道了新型喹唑啉和喹唑啉基-4-羰基喹唑啉类化合物，发现该类化合物具有良好的抗炎消水肿和抗溃疡活性。除了以上提及的部分之外，喹唑啉类化合物还有抗高血压、抗惊厥、抗镇静、治疗结核、治疗糖尿病肥胖症或用作杀虫剂等作用。Scheme 1.各式喹唑啉酮类化合物常山碱 雷替曲塞（Raltitrexed ）Chrysogine 1-(5a,9a-dihydro-1,2,4triazolo4,3-aquinazolin-5-yl)-2-phenylquinazolin-4(1H)-one2-
12、phenyl-2H-1,4-biquinazolin-4(3H)-one苏州大学本科生毕业设计（论文）4NNOR2R1 R3XYR1 XNH2R1 X=COH,CONH2X=COH,CN,R, 2NHR2NHCONH2NH2ONHPhNH2PhYOPhCN=Cl,H,NNH2Oor NH2ONH2X(X=I,Br)RRthiswork tBuNCisocyanideinertioYI,Br,l R1orNHOPhRScheme 2. 喹唑啉-4（ 3H）-酮类化合物的主要合成方法诸如较长的反应时间，高压条件和毒性等缺点限制了 CO 在反应中的应用。异腈作为经济又稳定的液体或固体物质，同时亦是
13、CO 气体的等电子体。 正因为如此，他们更容易取用和更安全的特性使之成为无臭的 CO 在钯催化羰基化反应中一个替代品。归功于Passerini15 和 Ugi16 的研究成果， 异腈兼具亲核性和亲电性的特性在多组分反应（MCRs） 中的应用已经得到了广泛的关注。在过去几十年中，与异腈有关的反应性能例如异腈插入法等已经得到了更多的关注。已经有报道阐述了异腈的应用，如将其作为用途丰富的 C1 建筑模块在钯催化下插入到碳-卤键 17，杂原子-氢键 18a-18c，碳-氢键 19 和双碳-金属原子键形成碳烯结构 8d，18e ，这都为进一步合成品质优良的含氮化合物提供了可能。本课题组已经成功构建了包括
14、异香豆素类，苯酞类 17n 和炔酮类 17q 在内的多类化合物的骨架，通过钯催化反应将异腈插入到 C-X 键中。Lang 17j，17r ，Shipman 17s 和他们的组员们给出了一种相似的钯催化三组分途径来实现含氮杂环化合物的合成而无需进一步水解。为进一步研究具有潜在生物活性的含氮杂环化合物合成的合成，我们设想喹唑啉-4（3H）-酮类化合物的合成也可以通过在容易获取的氨基苯甲酰胺 20 和卤代芳烃建立 C-N 键来实现，这个反应可以是在简单而温和的条件下由钯催化的异腈插入过程。为了实现这个设想，我们需要对作为该反应核心的异腈有更充分的了解。Ugi 和Passerini 等前辈的研究，使得
15、异腈已经被广泛应用于化合物的合成中去，尤其是结构非常接近的具有一定成药性的低分子量杂环类化合物，这类化合物往往在药物研究中具有特殊的潜在价值 。过渡金属催化反应已经成为合成含氮杂环化合物过程中一样重要工具，它往往通过构建碳-碳键和碳-杂原子键来实现此目的，因此，这使得这类反应在现代有机合成中非常热门。在众多过渡金属催化反应中，利用异腈作为先导来合成含氮杂环化合物已经取得极大的成就，例如 Odom 等 已经报道过钛催化的多组分一锅法反应直接合成多种不同的含氮化合物如吡唑类， 、吡咯类和嘧啶类、喹啉类和异噁唑类化合物。除钛催化之外，铜和银同样被应用于催化合成咪唑类，吡咯类和噁唑啉类化合物。 另外，
16、还有报道通过 C-H 键的过渡金属催化功能化来构建含氮杂环化合物 。近日，使用异腈的钯催化一锅法合环反应已经被用于合成含氮杂环化合物。苏州大学本科生毕业设计（论文）5在以上提及的合成方法当中，提到了以 CO 作为插入模块构建喹唑啉酮母环结构。CO 常用于钯催化串联反应，通过增加羰基来改变产物的结构，很多重要的杂环化合物就是通过这种高效的方法得到的。CO 是高活性的羰基试剂，用 CO 来引入羰基有其特有的优点：CO 反应活性良好，来源丰富而成本低廉、容易获取，合成反应条件并不十分剧烈，更重要的是在经过条件优化之后，通过该法合成各类喹唑啉酮结构产率大多数表现良好。 Scheme 3. 经典一氧化碳
17、插入反应 异腈与一氧化碳性质差异异腈分子结构同为直线型，与 CO 等电子，与 CO 相比，将其作为 C1 建筑模块有如下一些特点：异腈作为液体或固体方便使用且安全性更高，而 CO 则是有毒气体；异腈参与的反应多为均相反应。而 CO 则为非均相反应；异腈参与的反应是常压下计量反应，而CO 则需要在高压下反应；最关键的是，异腈具有多样化的插入点，这使它具有更大的用武之地。因此，钯催化的异腈插入法为许多优良含氮官能团化合物的合成提供了可能。下面介绍两个著名的异腈参与的杂环类化合物合成反应：Passerini 反应：由意大利化学家 Mario Passerini 于 1921 年报道 。该反应是一个由
18、一分子醛或酮、一分子异腈与一分子羧酸共同缩合成 -酰氧基酰胺的三组分反应。Schem 4. Passerini 反应Ugi 反应：由德国化学家 Ivar Karl Ugi 于 1959 年报道 。该反应是一个由一分子醛或酮、一分子胺、一分子异腈以及一分子羧酸缩合生成 -酰胺基酰胺的多组分反应。Scheme 4. Ugi 反应均 相定 量多次插入非均相过 量单次插入苏州大学本科生毕业设计（论文）6此外，异腈碳同时具有亲电性和亲核性，能接受负电子体系进攻又能进攻缺电子基团，即 -加成。异腈的这个特性奠定了它在合成反应中独特的地位，可以利用这个性质来构建 C-C 键或者其他碳-杂原子键如 C-O 键
19、、C-N 键。下面介绍常见的钯催化异腈插入法反应：1.钯催化氧化还原中性的异腈插入反应1.1 钯催化合成脒和酰亚胺由卤代芳烃，异腈和氧或氮亲核试剂经钯催化合成脒和酰亚胺是目前为止最重要的亚氨化钯（imidoylative palladium catalysis ）催化反应。 在 1986 年，Kosugi 和 Migita 等报道了溴苯（1） ，叔丁基异腈（2）和有机锡试剂 （3; Scheme 5）的偶合反应从而在该领域开创了先河。Scheme 5. 脒， （硫代）酰亚胺和亚胺的合成Whitby 等进一步研究了这个体系，并提出了无锡化对溴苯脒的合成 （5; Scheme 3） 。简单的胺（6
20、）也可以用来代替有机锡试剂做偶合物，使反应变得更灵活更优良。.Scheme 6. 脒的合成 dppf=1,1-双( 二苯基膦) 二茂铁该组还建立了一个相关的方法分别使用醇钠和硫醇钠（8）来合成酰亚胺和硫代亚胺酸酯 (10) （ Scheme 7） 。Scheme 7.酰亚胺 /硫代酰亚胺的合成1.2 C-H 活化的钯催化异腈插入反应C-H 键的直接选择性催化，而非底物如卤代物或金属试剂的预活化，是目前有机化学苏州大学本科生毕业设计（论文）7中一个非常重要和热门的研究方向。与传统需要预活化的反应相比，直接的 C-H 作用不仅提供了更高的原子利用率而更经济，同时也使活化底物不再那么难以获取。例如在
21、 2002 年，Curran 和 Du 最先将异腈插入反应和 C-H 键芳基化组合成一个特别的级联过程 （Scheme 8） 。他们把富电子芳基异腈（12） 和 6-iodo-N-propargylpyridin-2（1H）-ones 反应，得到了较高产率的四环化合物（13） 。Scheme 8.异腈插入的 C-H 键活化反应又如，Chatani 小组进一步提出了异腈在 C-H 键催化活化反应中的应用潜力（Scheme 9） 。2-Halobiaryls (14)可以通过使用简单的钯催化剂来与 2,6 -二取代的芳基异腈（15）偶合得到较高产率的芴基亚胺（16） 。Scheme 9.芴基亚胺的
22、合成， Piv=特戊酰（Pivaloyl）1.3 脱小分子的钯催化异腈插入反应在 1993 年， Murai 等报道了包含了双异腈插入的脱羧反应（Scheme 10） 。此反应有环状碳酸化合物（17）参与 并在加入金属钯之后脱羧以产生对丙烯基物 18。双异腈插入最有可能连续发生以形成产物（19） 。芳基异腈和叔丁基异腈均可用于该体系，虽然叔丁基异腈的催化双插入是很不常见的。 苏州大学本科生毕业设计（论文）8Scheme 10.与异腈插入脱羧过程Yamamoto 等报道了由芳基异腈，烯丙基甲基碳酸酯和三甲基甲硅烷基叠氮化物 （21） 脱羧合成 N-烯丙基氨基腈（23）的反应（Scheme 11）
23、 。Scheme 11.钯催化合成 N-丙烯基氨基氰. dba= 二苄基亚丙酮（dibenzylideneacetone） ，dppe=1,2-双（二苯基膦基）乙烷（1,2-bis(diphenylphosphino)ethane） ，TMS=三甲基硅烷（trimethylsilyl） 。1.4 其他钯催化异腈插入反应最早的包含异腈插入的钯催化反应是由 Saegusa 等于 1974 年报道的。他们的成果包括了用叔丁基异腈插入氨基醇或硫醇的环化反应来合成环（硫）亚氨酸酯。该小组随后又报道了 tertiary aliphatic isocyanides （9） 和烯丙基氯或苄基氯（24）来合成乙烯亚胺 （25; Scheme 12） 。一般认为该反应是通过 imidoyl palladium species（115）的 -H 消除进行的。
