1、1艾滋病疗法的评价及疗效预测摘 要本文针对艾滋病疗法评价和疗效预测的相关问题,建立了相应的评价方案和预测模型对问题一，分别使用离差矩阵判别法和 HIV-CD4 同比判别法对患者进行疗效分类，对疗效不显著的患者给出预测方案，确定其最佳终止治疗时间,平均为接受治疗后的第24 周；并建立 BP 神经网络模型，对患者的继续治疗效果进行预测，给出了前 30 位患者继续治疗效果的预测值对问题二，把患者分为 4 个年龄段，给出了对 4 种疗法进行综合评价的方案，总结出各疗法优劣次序依次为：疗法 4，疗法 3，疗法 2，疗法1；因此针对接受疗法 4 的患者建立灰色 预测模型，预测出其继续治疗的效果，)1,(G
2、M并对预测数据进行残差检验与级比偏差检验，检验出预测结果合理对问题三，同时考虑疗效和费用，利用心理曲线函数确定费用的心理意愿因子，取疗效和心理意愿因子的均衡权重，建立 0-1 规划模型，得到四种疗法的新评价：对 30 岁以下及 4050岁年龄段的患者疗法 3 较优，3040 岁及 50 岁以上年龄段的患者疗法 4 较优关键词:离差矩阵；同比判断法；BP 神经网络；灰色 预测)1,(GM1 问题的提出2艾滋病是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称 HIV）引起的这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命人类免疫系统的 CD4 细胞在抵御 HIV
3、 的入侵中起着重要作用，当 CD4 被HIV 感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV 将迅速增加，导致 AIDS 发作 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内 HIV 的数量，同时产生更多的 CD4，至少要有效地降低 CD4 减少的速度，以提高人体免疫能力现在得到了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据 ACTG320（见附件1） ，193A（见附件 2） 现需要解决以下问题：（1）利用附件 1 的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗） （2）利用附件 2 的数据，评价 4 种疗法的优劣（仅以
4、CD4 为标准） ，并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间(3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下： 600mg 160 美元，400mg 085 美元， 225 mg 185 美元，zidovunedianose ezalcitbn400 mg 120 美元如果患者需要考虑 4 种疗法的费用，对（2）中的评价irap和预测( 或者提前终止) 有什么改变2 艾滋病患者疗效预测方案2.1 分类预测方案以治疗效果的好坏作为评价分类标准，将服药患者分为以下几类：a: 患者得益于此治疗方案，继续接受治疗；b: 方案对患者无效，患者需停止治疗或要更换治疗方案；c：
5、服药后因测试的时间较短或测试次数较少，不能确定治疗效果，需再服药和接受测试2.1.1 离差矩阵判别法2.1.1.1 离差矩阵的建立按如下步骤建立离差矩阵： 对某一长度为 n 的数组 ，计算 ,得到一组差值作为 n-1 阶矩阵的第一列A(1)-i元素，其中 ； ,23i 同样地将 A(2)后面的所有元素分别对 A(2)作差，得到一个长为 n-2 的数组，在它前面 0 元素，变成长为 n-1 的新数组，作为上 n-1 矩阵的第二列元素； 对数组 第 个元素，分别用第 i+1，i+2，n 个元素与其作差，得到长为Ai的数组，在其前面补 0，变成长为 n-1 的新数组，作为 n-1 阶矩阵的第 列向i
6、n i量；整个过程重复 n-1 次，直到求出第 个元素对第 n-1 个元素的差，补 0，得到阶矩阵的第 列元素11n2.1.1.2 附件一数据处理用药初期，HIV 对药物的抗药性还未完全呈现，此阶段患者血液内的 CD4 和 HIV 量的变化是很不稳定的，要考察药物是否有效，就要在相对较后的阶段观察 CD4 和 HIV的变化趋势同时治疗艾滋病是一个长期的过程，目前世界上还没有可以彻底治疗艾3滋病的药物，所以对患者进行少次数测量得到的数据不能比较准确地放映疗效，所以在对附件一数据处理时，对测量次数少于 3 次的病人的治疗效果忽略不给予评价对于这种病人建议再继续服药一段时间，进行更多次的测量，再对他
7、进行医疗效果的预测针对附件一中每个病人不同时间测试到的 CD4 和 HIV 量的数据分别作离差矩阵如编号为 23425，23430 患者 的 CD4（用 C 表示）和 HIV（用 H 表示）量的离差矩阵如下：25C0195476025H6.07.3.16.2830 01.4.302.1.1.3 患者分类方法由离差矩阵的转化过程可以知道其对角上的元素反映了参考数据的变化规律 如果全部大于等于 0 或小于等于 0，说明参考数据递增或递减，如果正负相间，则说明患者体内 CD4 或 HIV 含量存在波动考察由附件一数据得出的 333 个 C 离差矩阵和 H 离差矩阵（虽然患者总数是 356，但根据对现
8、实情况的分析，对测量次数在 3 次（含 3 次）以下的患者不作考察，不做离差矩阵） 对于 H 离差矩阵，有以下几种情况：1. 对角线元素全部小于或等于零：2. 对角线元素有正负（或零）相间：3. 对角线元素全部为非负：对于 离差矩阵，也有以下几种情况：C1 对角线元素全部非负：2 对角线元素正负（或零）相间同时考虑 C、H 离差矩阵的对角线元素，那么存在下面三种情况，即（1） C 离差矩阵对角线元素都大于等于 0，对应的 H 矩阵对角线元素都小于等于 0，这种情况符合了艾滋病治疗的主要目的尽量减少人体内 HIV 的数量，同时产生更多的 CD4，是最好的情况；（2） C 矩阵和 H 矩阵上的对角
9、线元素符号不一致，那么要对 C 矩阵和 H 矩阵作进一步的处理：将离差矩阵的所有元素分别除以相应的测量间隔时间，得出的是型如离差矩阵的矩阵，其中的元素表示某个测试间隔的平均变化速度；再对主对角线元素求和，正数表示该患者 CD4 或 HIV 含量在整个测试阶段递增，负数表示递减，最后将 CD4 和 HIV 的两个变化速度和再求和，正数表示疗效偏向于 CD4增加，药物有效，负数表示疗效偏向于 HIV 增加，药物无效（3） 假如和 C、H 矩阵对角元素符号和（1）情况相反，则是最坏情况，即 CD4 量减少，而 HIV 量增加，药物对该病人的治疗没有起到任何作用患者要更换治疗方案 （事实上此种情况基本
10、不会发生的，服药初期，药物肯定对 CD4 和 HIV 有一定的作4用，从附件一中转换出来的矩阵能说明此事实） 利用离差矩阵得到的分类结果依据上面的判断分类准则，下面将给出附件一中前 30 个患者的分类情况：a：23425，23426，23428，23429，23430，23431，23432，23433，23434，23435，23436，23437，23439，23440， 23443，23444，23445，23447，23448，23449，23450，23452，23453b：23424， 23441，23442，23446，23451c: 234382.1.2 HIV-CD4 同比判
11、别法对每个病人 HIV 和同时期 CD4 的测量值求比，不同时间的比值反映了 HIV 对应 CD4量之间的变化关系以 5 周的时间间隔对比值进行三次样条插值，画出图像根据图像的走势评价每个患者的治疗效果下面给出编号为 23424 和 23428 患者的比值插值前和插值后的图像和归类由图像可以看到患者 23424 的比值走势向下，即 HIV 相对 CD4 的量减少了，患者得益于治疗方案，患者 23424 为 a 类；患者 23428 比值变化开始呈下降趋势，到后期虽有反弹，但相对开始时段的下降速度，总的走势还是下降，即患者 23428 也得益于治疗方案，归类为 a 相同地，用此判别法判断出前三十
12、个患者的治疗效果类型：a：23425，23428，23429，23430，23431，23432，23433，23435，23436，23437，23439，23440，23442，23443，23444，23445，23447，23448，23449，23450，23452，23453b：23424，23426，23434，23441，23446，23451，c: 2343833 治疗效果预测方案根据以上归类结果，此方案针对 b 类患者，因为药物起不到减缓 HIV 复制的作用，需要确定提前终止治疗的时间，以免浪费时间和金钱对 b 类患者的 HIV-CD4 比值数据进行二次拟合，得到 HIV-
13、CD4 比值关于时间（以周为单位）的二次函数，称为疗效函数因为 HIV 有很强的抗药性，而且不能根治，所以无论目前患者是否得益于药物，一段时间后，HIV-CD4 比值都会是呈上升趋势，所图 1 图 25以模拟出的二次函数图像开口向上将检测终止后的任一时间值代进二次函数，即可得到疗效预测值通过对二次函数的求导，很容易求得比值最小时对应的时间此时间以后，药物不再起作用，即患者在此时刻终止治疗是最佳的时间以对患者 23451 疗效的进行预测和确定终止时间为例，模拟出的 HIV-CD4 比值关于时间的疗效函数为 ，其最佳提前终止治疗时间为 30298.014.0.2ttf周，即患者 23451 在服药
14、后第 30 周时就应该终止治疗其中二次函数的图像如下：下面用上面预测方法求得的出前 30 位患者中 b 类人的疗效函数和最佳终止治疗时间离差矩阵分类判别法得到的 b 类：患者 23424： ； 周157.0.02.ttf 23best患者 23441： ； 21 周68st患者 23442： ； 周.1.2ttf 4best患者 23446： ； 周1057023st患者 23451： ； 周298.4.2ttf bestHIV-CD4 同比判别法得到的 b 类：这里只给出离差矩阵分类判别法没有被归类到的患者的疗效函数和最佳终止治疗时间患者 23426： ； 周710.12.03.ttf 24
15、best患者 23434： ； 周59865st2.1.2 BP 神经网络预测方案BP 神经网络是一种具有三层或三层以上阶层型结构的神经网络,它可以以任意精度6逼近任意连续函数，广泛地应用于非线性建模、函数逼近和模式分类等方面.在此方案中以时间和对应的 HIV-CD4 比值作为神经网络中的输入信号2.1.2.1 BP神经网络的实现BP 网络是同过将网络输出误差反馈回传( )来对网络参数进nPropagtiErBck 行修正，从而实现网络的映射能力隐含层在 BP 网络中起着很重要的作用，它具有高度的抽象功能，并可从输入单元中提取特征确定隐含层的层数隐含层层数的选择与问题的复杂性有关就本题的疗效预
16、测来说，由于我们仅有几次测量的数据，故网络结构不大，可以用三层神经网络网络模型分为三层输入层、隐含层和输出层确定隐含层的神经元个数隐含层神经元个数的多少将影响网络的非线性处理能力和网络学习过程时间的长短，是网络成功的关键实践证明，隐含层神经元个数太少，网络容错性能差，而增加隐含层神经元个数虽可增强网络的分析能力且收敛性能也会提高，但也会使网络训练复杂化由于各人治疗的疗效差异较大，故不要求对原数据要求很好的逼近程度确定隐含层神经元个数的原则是其大于或等于输入层节点数输入层的节点数大部分在3到5的范围内，因此，我们将神经元个数定为7，输出层节点数为1确定各层间的反馈函数第一层与第二层的关系可以用
17、中 函数描述由于第三层我们不希望Matlbnsig得到负值，因此第二层与第三层的关系用 函数描述o确定学习次数由于学习次数对最后结果有较大的影响，而此题数据较多，因此我们将学习次数分别记为（30，40，50，60，80，100）对前 10 种病人进行预测，发现次数为 50 时，各病人的误差 MSE 结果与预测效果较适中MSE 描述了学习后的逼近程度，在此不是越大越好；预测效果也希望居中因此我们统一使用学习次数为 50 次我们用 神经网络工具箱中的函数 创建 BP 网络并对网络进行训练，调Matlbnewf整程序见附录2.1.2.2 附件一中部分患者的疗效预测以患者 23441 和 23451
18、为例,给出他们测试终止后到 67 周的疗效预测图,如下:7并给出了患者 23454 的误差分析图像(注:BP 神经网络中的误差不等同与我们平时所默认的误差，它是根据依某种特定规律定义的)如下：由图像可以看出，对患者 23454 继续治疗的效果预测的误差数量级是 ，误差2510相当小,预测结果非常好部分患者的预测数据如下表：23424 23425 23426 23428 23429 23430 23431 23432 234330040472618E-16007985606528 062958 0048886024374 099997 0390920040076167E-130073124024
19、982 042102 0052829047632 1 0410620069181103E-1100739240002689061095 012754 08169 1 067715067575 445E-05013874 000152509798 08299 08023 1 099178094716 099999 095201 0002642099343 094443 07963 1 099869图 23441 图 2345183 疗法的评价和继续治疗效果预测3.1 疗法评价模型3.1.1 模型的假设1 测量数据准确有效，不受外界因素干扰；2 测量数据真实有效，不受人为因素干扰；3 分段年龄里各
20、个病人的身体状况良好；4 只讨论药物治疗对 CD4 的影响, 忽略其他外界因素的影响3.1.2 符号约定:第 疗法患者 的 CD4 平均每周变化率；miS, mp: 年龄段的患者 在第 疗法测试的次数；ijci:患者第 次测试 CD4 的 Log(CD4 count+1)；kL:患者在第 次测试时的周数， ；tk61k:第 疗法 年龄段总人数， ；ijdj 4,32i:第 疗法 j 年龄段 CD4 平均每周的变化， ijv 4,321j3.1.3 问题的分析本模型要求对疗法进行优劣评价, 成功的疗法是在治疗期间内 CD4 含量逐渐增加,或是减少速度降低不同年龄的患者身体状况也不同,为了使模型更
21、加合理，将所有患者归进四个年龄段：小于 30 岁，30-40 岁，40-50 岁，大于 50 岁病人服药后,其CD4 值与初始值的差可用于分析其变化 为方便评定,我们引入平均变化率,以此来衡量其疗法的优劣3.1.4 4 种疗法的评价对病人来说,将服药后 CD4 值与初始值（用药前）作差比较,差值一定程度上反应了药物的疗效,因此构造综合评价函数 S 来衡量 CD4 量的变化，其中1ijckmi tlij则接受第 疗法的第 年龄段患者 CD4 的平均变化率 为ij ijvijdmijiSvij1通过 求解得到不同年龄段的患者接受用不同疗法 CD4 的平均变化率，如下表：matlb疗法 1 疗法 2
22、 疗法 3 疗法 4950(岁) -00082 -00291 00099 00220对不同年龄段，疗法优劣的排序如下:1 2 3 450(岁) 4 3 1 2疗法的 z 总体排序为: 疗法 4,疗法 3,疗法 2,疗法 1.从上表 值可看到, 疗法 4 对各种年龄段患者 CD4 的平均变化率都是正数，即其变v平均化量递增,其他疗法都有一定程度的减少,显然第四种疗法最好3.2 继续治疗效果的灰色预测模型对于较优疗法 4 来说，由于患者检测数据不多，且大多数患者在治疗期间其 CD4数量都呈现出一定的波动，因此较难做出准确的预测疗效明显的患者，我们有理由相信他们在后期继续治疗的效果也应是显著的；疗效
23、不明显的患者，通过对数据的观察，我们发现虽然不少数据都具有波动性，但从总体上看，仍然会呈现出一个的增长或下降的趋势，因此我们对这类患者的测量数据实行继续治疗的灰色预测3.2.1 数据检验与处理为了保证建模方法的可行性，对已知数据进行检验和处理当参考数据的所有级比 落在可容覆盖)(,)2(,1(000 nxx ),32()(1)(0nkxk内时可行否则取适当的常数 C，作平移变换),(1neX ),21()(00 nkkxy满足 的级比全部落进可容覆盖区间内)(,)2(,(00 nyy3.2.2 建立模型 GM(1,1)对参考数列 进行一次累加生成： ，令 为数列0xki nx101 ),2()
24、( 1Z的均值数列，即1x ),32()5.0)(.)(111 nkxkZ名次年龄段10将血液中 CD4 的含量 中的时刻 视为连续的变量 ，则数列 就)(0kxnk,32t1x可以视为时间 的函数，记为 = （t） ，则由定义可得到白化型的微分方程：t1btaxdt)(1由最小二乘法，求解上方程，得：)1,2()()1(0 nkexkxak其中，22)1(,)( CFnEDbCFnEDa而 nknkxZC2021),(,)( nknk ZxZ221021 )(),(则对 CD4 进行预测的函数为：（1）1,2)(1()(0 nkxkx 根据（1）式就可以对附件二中患者进行 CD4 含量的预测
25、（部分患者预测数据见附件二） ，例如，患者 148 的预测如下：患者原检测数据向量：42973 46347 41589 36109 31355 39318继续治疗效果预测数据：42973 41409 38741 36245 33910 31725 29681从数据可以看出，此患者的继续治疗效果总体呈下降趋势，因此患者可依据此结果做出是否继续治疗或终止治疗的决定预测值检验对灰色预测出来的数据，进行残差检验与级比偏差检验对于以上患者的预测数据的检验情况为：残差值向量为：（0 01065 00685 -00038 -00815 01931）级比偏差向量为：（01326 -00426 -00775 -00774 02539）从检验值可看出，检验值均小于 01，故对此患者的预测值十分理想仅对单个患者进行预测缺乏统计学意义，因此需要对疗法 4 进行总体的评价因为患者的测量周期与次数不均衡，故先对对数据进行筛选后，再得出不同周期内的CD4 数量的平均增量，对增量数据再进行一次灰色 预测，就能得出疗法 4 对患)1,(GM者的总体疗效预测情况4 均衡权重的疗效和药费的 0-1 规划模型
