1、子宫内膜异位症的诊治规范 Guideline of Diagnosis and Treatment of Endometriosis,定 义 子宫内膜异位症(内异症，Endometriosis, EMS )是指子宫内膜在子宫腔以外的部位出现生长侵润反复出血，或者引发疼痛不育及结节包块等。,内异症的临床病理类型,腹膜型或腹膜子宫内膜异位症（Peritoneal Endometriosis, PEM）卵巢型或卵巢子宫内膜异位症（Ovarian Endometriosis, OEM）阴道直肠隔型或者阴道直肠子宫内膜异位症 （Recto-Vaginal Endometriosis, RVEM其他型或其
2、他部位的子宫内膜异位症（Other Endometriosis, OtEM）：I（肠道）类，U(泌尿道)类L（肺）类S（瘢痕）类A（腹壁）& P(会阴)类,腹膜子宫内异症(PEM),浅表型：红色病变，黑色病变以及白色病变 深部侵润型 ：侵润深部5mm, 表现为宫骶韧带结节，直肠窝变浅或封闭是表现形式最多的一种内异症类型,卵巢内膜异位囊肿(Ovarian Endometrioma, OEM),最常见的Em类型可分I、II型及其亚型,卵巢,囊肿较小，与卵巢紧密粘连I型卵巢EM,功能性囊肿,内膜种植灶,内膜种植灶表浅地累及卵巢皮质，未达囊肿壁IIA型卵巢EM,囊壁,IIB 型卵巢EM：内异症的种植灶
3、已累及巧囊壁，但与卵巢皮质的界限尚清楚,IIC型卵巢EM异位种植灶完全达到囊肿壁并向周围扩展。囊壁与卵巢皮质致密粘连并伴有纤维化。卵巢与盆侧壁粘连,阴道直肠隔内异症Rectovaginal Endometriosis, RVEM),直肠窝光或直肠 轻度 受牵拉三合诊检查更清楚,其他部位的内异症(Ot EM),包括肠道泌尿道肺以及瘢痕内异症（腹壁切口及会阴切口），以及其他少见的内异症。,腹壁内异症大体,腹壁内异症镜下：腺体及间质,内异症的发病机制,尚未完全明了，以Sampson经血逆流种植及体腔上皮化生学说为主导理论。 子宫内膜在宫腔外需经粘附侵袭血管性形成过程得以种植生长发生病变，在位内膜的特
4、质起决定作用。 机体全身及局部免疫状态和功能，激素及细胞因子和酶亦起重要作用。 内异症有家族聚集性。外界环境污染(如二恶英，Dioxin)有一定影响。,不同类型内异症其发病机制可能不同,腹膜型内异症： 经血逆流种植。 卵巢型内异症：种植学说及卵巢间皮化生。 阴道直肠隔内异症：苗勒氏管残迹化生。 瘢痕内异症腹膜外内异症：种植或血液淋巴转移。 远处内异症：血液淋巴转移或化生。,临床表现,盆腔疼痛： 70%-80%不同程度的盆腔疼痛，与病变程度不完全平行。（1）痛经 多为继发性（2）非经期疼痛 慢性盆腔疼痛 (CPP)（3）性交痛及大便困难疼痛不育： 40%50% 的患者合并不育盆腔包块：17%44
5、%的患者合并盆腔包块 (巧囊) 4. 特殊部位异位症I (消化道)类 便血, 消化道症状U (泌尿道)类 - 尿痛,尿血,泌尿系梗阻,肾功能障碍L (肺)类 - 经期咯血,气胸S (瘢痕)类 -腹壁 (A)- 通常于CS后结节,疼痛会阴 (P)- 通常于侧切后结节,疼痛,辅助检查方法,盆腔包块：17%44%的患者合并盆腔包块 (巧囊) 盆腔检查: 双侧宫骶韧带子宫直肠窝或后穹隆触痛结节。可同时有子宫后位活动度差,附件囊性不活动的包块 血CA125检查：CA125 升高更多见于重度内异症 盆腔有明显严重反应盆腔深部侵润合并巧囊破裂或腺肌症者 影像学检查：超声波-主要对巧囊的诊断有价值，典型的巧囊
6、的超声波影像为无回声区内有密集光点；CT及MR-对卵巢巧囊盆腔外内异症的诊断以及对深部病变的估价有意义。,诊 断 (1) 普通部位,腹腔镜检是诊断的准确方法。诊断的依据主要基于腹腔镜下病灶的形态，70%可得病理证实。 非手术诊断指标包括疼痛（痛经CPP性交痛）不育盆腔检查超声波检查以及血清CA125检测5项，任何3项指标阳性都有很高的阳性预测值,诊 断 (2) 特殊部位,I 消化道症状 便血 消化道造影, 消化道内镜U 泌尿系症状 尿血 造影及内镜L 咯血 气胸 系统检查 “闭经试验方法”S 结节, 疼痛, 与月经密切关系,临床病理特点,生育年龄妇女的多发病，主要引起疼痛及不育 症状与体征及疾
7、病的严重性不成比例 病变广泛形态多样 极富侵润性，形成广泛、严重的粘连 激素依赖性，易于复发,临床分期,1985年Buttram 提出修订后的AFS分期标准，即rAFS分期法。 分期主要根据腹膜卵巢病变的大小及深浅，卵巢卵管粘连的范围以及粘连的厚薄，以及子宫直肠窝的封闭程度进行评分 共分为四期：I期（微小病变，minimal）：15 II期(轻度，mild): 6-15分 III期(中度，moderate): 16-40 IV期(重度，severe): 40分,rAFS评分方法,内异症的治疗的目的,减灭和消除病灶减轻和解除疼痛改善和促进生育减少和避免复发,内异症的治疗的基本考虑,年龄大小生育要
8、求症状轻重病变程度既往治疗患者意愿,个体化治疗,疼痛不育巧囊,治 疗,手术治疗药物治疗介入治疗中药治疗辅助生育治疗：COH/IUI, IVF-ET 手术是第一选择，特别是腹腔镜手术应为受选。,手术是内异症的基本治疗,切除病灶,恢复解剖,减少复发,预防恶变,手术类型,保守性半根治性根治性,切除病灶、保留卵巢 和子宫即保留生育功 能切除子宫及病灶，保留卵巢的内分泌功能切除子宫、卵巢 及所见病变,充分的术前准备及评估 充分的理解认知和知情同意手术的风险手术损伤特别是泌尿系以及肠道损伤的可能性, 以及腹腔镜手术转开腹手术的可能。 深部侵润的内异症或者阴道直肠内异症,应做好充分的肠道准备。 必要时泌尿外
9、科以及普通外科的协助。,手术前准备,手术实施要点(1): 腹膜EM,减灭病灶表浅EM可电烧灼或激光烧灼深部病灶 (5mm) 以切除为首选,手术实施要点(2): 巧囊剔除“四步曲”,Freed/Mobile 游离和活动囊肿Suction/Irrigation 抽吸和冲洗囊内液Identified/Dissection 确认和切除病变Controlled/ Repaired 控制出血和修复卵巢,手术实施要点(3): RVEM,多需开腹手术腹腔镜手术较困难但对妇科检查有阴道直肠隔结节的患者，腹腔镜检查的意义在于除外卵巢恶性肿瘤的转移以及与深部侵润内异症鉴别一般不主张切除肠段,手术实施要点(4): 其
10、他部位EM,药物多不敏感手术为主重要部位如病变侵及输尿管或者肛门括约肌, 手术难以切除干净或者有损伤重要组织可能时,术前可用药物如GnRH-a治疗3月,手术实施要点（5）: 减轻疼痛的腹腔镜手术,子宫神经切除术 (Laparoscopic uterine nerve ablation, LUNA)骶前神经切除术 (Laparoscopic presacral neurectomy, LPSN)主要适应于盆腔中线部位的疼痛,手术实施要点（6）: 特殊注意,合并不育者,同时宫腔镜检查及输卵管通液术 盆腔粘连重要注意输尿管的走行,必要时解剖输 尿管 术毕盆腔创面可应用防粘连制剂,药物治疗的必要性,深
11、部病灶 (5mm)被遗留不典型的病灶被忽略镜下病变被遗漏新病变的产生,子宫内膜异位症药物治疗的理论基础,内异症为雌激素依赖性疾病雌激素引起内膜增生、雄激素抑制内膜生长、高效孕激素使异位内膜蜕膜变，最终萎缩建立持续性的低雌激素环境建立高孕激素或者高雄激素环境,选择原则,应用于基本确诊的病例，不主张长期“试验 性治疗” 尚无标准化方案 各种方案疗效基本相同，但副作用不同， 所以选择药物要考虑药物的副作用 患者的意愿以及经济能力。,常用的治疗内异症的药物,孕激素： 孕三烯酮: 2.5mg Biw MPA 10mg Bid-Tid 左炔诺孕酮: Mirena 口服避孕药雄激素衍生物：丹那唑400-80
12、0mg/dGnRH-agonists:,常用药物的作用机理以及副作用,GnRH-a的作用机理-下调垂体GnRH,消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢雌孕激素释放，使体内雌激素水平处于绝经后水平。 “可逆的药物去势”,GnRH-a 的副作用以及预防,低雌激素血症引起的更年期症状以及骨质丢失长期应用受到影响预防策略：反向添加治疗,反向添加(add-back)治疗目的及理论基础,在不影响疗效的前提下，减少药物的副作用不同组织及器官对雌激素的敏感性不同雌激素治疗窗为不影响骨代谢与不刺激异位内膜生长的最低E2水平,各种正常组织对雌激素的敏感性
13、不同,骨代谢20pg/ml 血管神经症状10cm或有明显增大的趋势绝经后又复发，疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性腹痛血清CA125过高（大于200KIU/L）影象学检查，发现卵巢囊肿内有实质性或乳头状结构,有以下情况警惕恶变:,内异症恶变问题(2)恶变部位,病理良性,临床表现有恶性肿瘤的行为,可以恶变,80% 位于卵巢,20%位于卵巢外,Endometriosis-Associated Ovarian Cancer (EAOC),Extraovarian Endometriosis-Associated Cancer (EOEAC),1925. Sampson: 癌组织与EM组织并存于同一病变
14、中 两者有组织学的相关性，有类似于子宫内膜间质 的组织围绕于特征性内膜腺体，或有陈旧性出血 排除其他原发肿瘤的存在，或癌组织发生于EM 病灶而不是从其他部位浸润转移而来 1953. Scott: 有EM向恶性移行的形态学证据，或良性EM与恶性肿瘤组织相接,Em恶变诊断标准,1988年，La Grenade和Silverberg首先提出卵巢不典型子宫内膜异位症的概念形态上以子宫内膜腺体的异型性为主要特征不典型增生上皮向恶性上皮移行的现象在合并子宫内膜异位症的卵巢恶性肿瘤的发生中可能起主要作用,子宫腺肌症,指子宫肌层内存在子宫内膜腺体和间质，在激素的影响下发生出血肌纤维结缔组织增生，形成弥漫病变或
15、者局限性病变(子宫腺肌瘤，adenomyoma)。,定 义,l 子宫内膜侵入l 血管淋巴管播散l 上皮化生l 卵巢激素影响,病 因: 不 清,临床表现,痛经：继发性进行性加重(约50%),月经过多月经延长及不规则出血,子宫增大，均匀性或者突起不平，质 地实硬 （80-90%）,不育（50%）,症状：痛经月经不调不育体征：子宫增大：圆形如球，质实硬B超检查：子宫增大，肌层回声不均，内膜线清楚或者弯曲，前移或者后移。可有较为局限的结节。血清CA125：可升高(80%)。,诊 断,期待治疗：无症状无生育要求者可不考虑治疗。手术治疗：主要的治疗方法。包括子宫切除或者病灶切除或者子宫楔形切除，LUNA,
16、 PSN或者子宫动脉阻断（Uterine artery Blockage, UAB）。药物治疗：Danazol，GnRH-a（用药2月子宫体积减少50%）曼月乐宫内释放系统(Mirena)介入治疗(DSA)不育患者应助孕治疗,治 疗,子宫内膜异位症 药物治疗,异位症的治疗,五个“最好疗法”(郎景和教授)：腹腔镜手术最好的手术治疗卵巢抑制最好的药物治疗手术药物治疗再次腹腔镜手术的3阶段治疗最好的联合治疗(three phase therapy）妊娠最好的期待疗法助孕技术最好的期待疗法,药物治疗,适应证病情较轻、无明确子宫内膜异位囊肿者手术前后的辅助治疗疗程单纯药物治疗一般为6个月 手术前后的辅助
17、治疗可缩短为36个月对有疼痛症状者,疗程有延长趋势,EBM data,腹腔镜保守性手术后用药疗程以6个月为宜，3个月的疗程不能降低疼痛复发率重度内异症有生育要求者，术后是否有必要行药物治疗仍有争议，虽然药物治疗推迟了患者的妊娠时机，但也有报道认为积极助孕治疗后妊娠机会还会增加,药物治疗方法,配合手术用药术后术前术前后,单纯药物治疗少用,药物治疗,术后用药,常用目的：减灭残余病灶减轻盆腔粘连?推迟疾病复发（Br J Ostet Gynaecol 1999）,药物治疗术前用药,方法：GnRH-a、达那唑或内美通3个月优点：缩小病灶；减轻盆腔充血减少出血；减少卵巢损伤降低手术难度缺点：？,术前用药,
18、临床应用不多目前强调治疗前腹腔镜诊断的重要性腹腔镜技术已广泛用于临床，往往患者在诊断明确的同时进行了腹腔镜手术治疗内异症诊断比较明确，而且病变范围较广或盆腔粘连严重，征求患者意见后也可以先行药物治疗3个月,药物治疗（常用药物）,GnRH-a类内美通或孕三烯酮（gestrinone）达那唑（danazol）避孕药（OC）孕激素其他,Danazol,国外已少用RCT（ Morgante 等，Hum Reprod 1999）：腹腔镜手术+ GnRH-a治疗6个月后每天100mg小剂量达那唑再用药6个月：能减少中重度子宫内膜异位症患者的盆腔疼痛复发，并且几乎没有副作用国内许多医生更倾向于使用孕三烯酮或
19、内美通,Danazol-loaded IUD,A danazol-loaded IUD Containing 300-400 mg of danazol Inserted for 6 months (n = 18) (median age 36.6 years) referred for recurrent pelvic pain.Dysmenorrhea, dyspareunia, and pelvic pain significantly decreased after the first month, with a persistent effect during the 6 month
20、s of IUD insertion. Cobellis L.Fertility & Sterility 2004,79,孕三烯酮(内美通),化学通用名为孕三烯酮三烯高诺酮内美通进口药物孕三烯酮国产药物两种药物化学成分相同疗效类似达那唑副反应较达那唑轻,GnRH-a治疗,治疗子宫内膜异位症最有效的药物发达国家最常使用的药物缓解疼痛效果明显（90%以上）保守性手术后使用可以推迟疼痛复发对不孕患者能提高受孕力?（Curr Opin Obstet Gynecol 2000）,GnRH-a治疗,国内常用药物：醋酸亮丙瑞林 (leuprorelin acetate，3.75mg/安瓿，皮下注射)；曲普瑞
21、林 (triptorelin，3.75mg/安瓿，肌肉注射)。戈舍瑞林 (goserelin，3.6mg/支，皮下注射)；阿拉瑞林（150ug/d，皮下注射）国外还有的药物：Nafarelin、Buserelin 喷鼻剂等。,几种不同种类GnRH-a化学结构的区别,Glp His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2,GnRH,GnRH-a对垂体激素的影响,50,卵泡早期开始使用,注射后时间（周）,0,30,40,1,0,2,3,4,5,Goserelin,浓度 (IU/litre),20,10,LHFSH,n=8,Adapted from Shaw, 198
22、8,GnRH-a 对卵巢功能的影响,注射后时间（周）,1000,800,600,400,200,0,50,40,30,20,10,0,1,2,3,4,5,Goserelin,17 E2 (pmol/litre),孕酮 (nmol/litre),0,Adapted from Shaw, 1988,n=8,GnRHa 对 骨密度（BMD）的影响,Adapted from Paoletti et al., 1996,0,94,96,98,100,0,6,12,30,月,GnRHa-治疗,妇女 (n=28),对照妇女(n=25),治疗,腰椎 BMD变化(%),*,*,*p0.001 （与基础值比较）,
23、Bone,反向添加疗法 ( add-back therapy),定义：使用GnRH-a类的同时补充小剂量雌激素和 孕激素作用：即可防止骨质丢失，又减少了低雌激素的 副反应，同时并不降低对子宫内膜异位症 的治疗效果添加方案：1倍美力 0.3mg0.625mg/d 和安宫黄体 酮 2mg5mg/天2利维爱 1.25mg 2.5mg/d,GnRH-a减量治疗（draw-back therapy）,目前使用的剂量偏大？buserelin减量治疗的报道（J Obstet Gynaecol Res 1999）；减量治疗： 先用全量nafarelin，4周后将药量减半维持，疗效同全量，低雌激素症状减轻，骨质
24、丢失减少（Fertil Steril 2000 ）；triptorelin作用时间较长，可每6周注射1次（Hong Kong Med J 2000）；,GnRH-a减量治疗 （draw-back therapy）,Takeuchi 等（J Obstet Gynaecol Res 2000）RCT：buserelin MP（1.8mg）leuprorelin(1.88mg)治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位症疗效及妇科内分泌激素变化：leuprorelin比buserelin MP作用迅速，低雌激素症状也较明显，但两者总体疗效相似，对子宫内膜异位囊肿均无效。,避孕药,假孕疗法(pseudopregnan
25、cy therapy)已少用短效避孕药12片/d，以闭经为准，连服69个月疗效和假孕疗法相似副作用轻,Others,一.经验用药三苯氧胺米非司酮棉酚二.新药开发芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor) : 如瑞宁得（anastrozole，阿那曲唑）环氧合酶抑制剂LNG-IUS (Mirena)SERM: raloxifene (USA)含药物阴道环?GnRH拮抗剂,Mifepristone,国外有学者用米非司酮治疗子宫内膜异位症，国内近年来报道明显增多结果认为闭经率高，副反应轻，控制疼痛效果满意米非司酮价格便宜，使用前景好国内正在做多中心临床试验(SFDA批准),芳香化酶抑制
26、剂(Ais),In premenopausal women, the ovary can overcome the estrogen blockade by reflex increments of LH and FSH, so AIs must be combined with a gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist to prevent the reflex LH and FSH increments. AIs have been used in infertility and can increase ovulation rate.
27、 A pilot trials showed that aromatase inhibitors could decrease pelvic pain associated with endometriosis.,芳香化酶抑制剂-临床研究,Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. 10 patients with endometriosis letrozole (2.5 mg, po) and norethindrone
28、acetate (2.5 mg) for 6 monthsSecond-look laparoscopy marked reduction of laparoscopically visible and histologically confirmed endometriosis in all 10 patients and significant pain relief in nine out of 10 patients Ailawadi,-R-K,et al. Fertil-Steril. 2004 Feb; 81(2): 290-6,环氧合酶抑制剂COX-2 specific inhi
29、bitor,Animal researchsRegression of endometrial explants in rats treated with the cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib.Dogan E, Fertility & Sterility. 82 Suppl 3, 2004 TurkeyCyclooxygenase-2 selective inhibitor prevents implantation of eutopic endometrium to ectopic sites in rats.Matsuzaki S. Fertil
30、ity & Sterility. 2004 France,环氧合酶抑制剂-临床应用,STUDY DESIGNpelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis (Stage I and II) (n = 28) . a COX-2 specific inhibitors (rofecoxib, 25mg per day) (n = 16) or placebo (n = 12) was given for 6 months. RESULTSA significant improvement of both p
31、elvic pain and dyspareunia was observed after a 6 months persisting since the end of the treatment (P 0.0001). The efficacy of rofecoxib was higher than placebo and no recurrence occurred, while in the placebo-treatment a 16% (2/12) occurred. No significant side effects have been found with the use
32、of rofecoxib. CONCLUSIONSrofecoxib was effective, safe and low cost therapy in the management of pelvic pain associated to endometriosis and might be also proposed in early stage of endometriosis.Cobellis L,European Journal of Obstetrics, Gynecology, & Reproductive Biology. 116(1):100-2, 2004 Italy,
33、Successful treatment of severe endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor,Methodsanastrozole with the addition of 200-mg oral progesterone (P) capsules once daily, hs, and calcitriol 0.5 microg oral capsules twice daily. All three medications were given daily for 21 days fo
34、llowed by 7 days off, for a 28-day treatment cycle. rofecoxib 12.5 mg was administered once a day continuously for the 28-day cycle. RESULT(S): Treatment resulted in a rapid, progressive reduction in symptms over 3 months with the maintenance of remission of symptoms for over 24 months after treatme
35、nt in both cases. There was confirmation of absence of disease in one case by follow-up laparoscopy 15 months after treatment. Pregnancy was achieved in both cases after 24 months. Shippen ER, Fertility & Sterility, 2004 USA.,含药物宫内节育器（LNG-IUS）,Vercellini 等（Fertil Steril 1999 ）治疗20例行保守性手术后痛经复发患者，12个月
36、后随访效果：很满意4例满意11例一般 2例不满意3例 Fedele等（Fertil Steril 2001）治疗11例直肠阴道膈子宫内膜异位症，患者痛经、性交痛和盆腔痛症状明显改善，异位结节缩小新近报道：对中重度内异症行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS可明显降低疼痛的复发率,GnRH拮抗剂-临床报道（Germany）,GnRH antagonist cetrorelix (Cetrotide) subcutaneous injection in a 3 mg dosage once weekly over 8 weeksAll the 15 patients reported asym
37、ptom-free period during GnRH antagonist treatment,Serum oestradiol oscillated around a mean concentration of 50 pg/ml during therapy. Second look Lap： regression occurred in 60% of cases (9/15)， a mean stage III of disease. declined to stage II. Kupker W, et al. Use of GnRH antagonists in the treatm
38、ent of endometriosis. Reprod Biomed Online 2002Jul-Aug;5(1):12-6,新的治疗探索,内异症的基础研究将会继续地推动临床治疗，甚至会改变人们治疗内异症的传统思路抗黏附抗侵袭抗血管生成药物可能会逐步用于临床细胞因子调控受体干预基因治疗,动物实验,抗肿瘤坏死因子Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of spontaneous endometriosis in baboons（狒狒）. Etanercept (n = 8) or sterile wat
39、er (n = 4) administered subcutaneously three times weekly. A statistically significant decrease in red lesion surface area in the treatment group Barrier,-B-F，et al. Fertil-Steril. 2004 Mar; 81 Suppl 1: 775-9,动物实验,Antiangiogenesis therapy for endometriosis in the nude mouse （裸鼠）model. antihuman vascular endothelial growth factorTNP-470Endostatin anginexThe angiostatic compounds significantly decreased microvessel densities and the number of established endometriosis lesions Nap,-A-W,et al.J-Clin-Endocrinol-Metab. 2004 Mar; 89(3): 1089-95,
