1、抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变2000 20101990发现对阿司匹林应答存在个体间差异，称为“应答者”与“无应答者”阿司匹林，1980s获批用于ACS的一、二级预防氯吡格雷，自1998年始在全球上市，ACS进入双联抗血小板治疗时代新药研发踊跃，被寄予减少或避免“抵抗”的期望，至2007、2009年普拉格雷、替格瑞洛相继出台随着抗血小板治疗的推广，开始探究出现不同治疗反应的相关原因及对临床结局的影响，出现“药物抵抗”等概念CYP酶基因多态性等问题引起热议，并明确 血小板反应多样性(VPR)的 血小板反应多样性 variability of platelet response, VPR)
2、，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之则增加出血风险。Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛普拉格雷阿司匹林氯匹 氯吡格雷批 的 抗血小板药物 年 批 用疗 ， 出血 年 批 一个 并吡 不 体抗 currency1用“性减少fi血小板减少性fl 年 批 体抗 ，不 结 年“上市， 用药物一 年 批 体抗 ，不 结 起 ，”血小板 年
3、 批 体抗 ， 性结 起 ，”血小板， 出血与氯吡格雷相 抗血小板治疗药物的发展: 预防缺血和增加出血的平衡一抗血小板单 药 双 抗血小板联 药 更 的血小板聚集抑强制降低缺血性事件率增加出血Adapted from Gibson, AHA 2007血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性0163248648096112 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%) -20 -10,0 11,20 31,40 51,60 71,80 91,100患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246 5
4、180%血小板反应多样性 (Variability Of platelet Response, VPR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 20% 氯吡格雷低反应： 聚集率10%（聚集率 = 基线最大聚集率 药物治疗后最大聚集率）血小板反应多样性 (Variability Of platelet Response, VPR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 20% 氯吡格雷低反应： 聚集率10%（聚集率 = 基线最大聚集率
5、 药物治疗后最大聚集率）VPR的 血小板反应多样性 的同一抗血小板药物 的不同抗血小板 应 反应者 血小板 发 的血 性 反应者 血小板 引发 出血 一的 VPR的 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505 16Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A 34A对血小板反应多样性的 新 VPR的原因 多样新药同样存在VPR问题血小板反应与临床结局的相关性 明确血小板反应多样性 多因影响Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernard
6、o E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.因血小板”新 CYP3A 代 性 ADP P2Y12 /P2Y1 上 COX-1不 COX-2 mRNA 因CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性 血小板反应多样性临床因性差 不 药物 不 药物相互currency1用 VPR机探讨已知因只起部 currency1用，”多其它因值得关注已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.
7、5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.根据多元线性回归模型， 析氯吡格雷反应多样性的影响因基于以上因，不同个体间治疗 即存在VPR未用任何抗血小板药物的健康人(n=25)：治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关 (不同检测方法r=0.7948-0.8703，P均0.05)Michelson AD, Linden
8、 MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.接ASA治疗患者( 或无CAD, n=613) 治疗 即存在血小板反应多样性，且多样性不 因氯吡格雷治疗而 (不论治疗时间、冠心病 型及ASA )研究旨在验证治疗 血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例， 或无冠心病(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例， 4独立的全血流式 析方法 估血小板反应(20m ADP)。Pearson相关系数r=0.8703, P0.0001对血小板反应多样性的 新 VPR的机 不 完全阐明，临床环境、及等多因综影响 研究证实治疗 VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关VPR的原因 多样新药同样存在VPR问题血小板反应与临床结局的相关性 明确
