1、广东省第二人民医院 傅晓英 胰岛素、二甲双胍、优甲乐 与生殖内分泌疾病 2 本讲内容 内分泌科 生殖 妇科 产科 3 郎景和在 Yen & Jaffe生殖内分泌学 中文翻译版的序言 生殖内分泌是对人体生理和生殖极微妙的复杂的 调节系统 涉及生长发育、关乎生殖衰老 即有器官缺陷，也有功能障碍 从中枢神经系统下丘脑 -垂体 -性腺到各个靶器官组织相互作用、正负反馈 可以协调的淋漓尽致，也可以紊乱的扑朔迷离 生殖内分泌学是妇产科学中的内科学，犹如内科学是临床医学之基础一样 4 中国 -4000年前 -甲骨文 -阉割使猪马牛羊鸡肥胖和温顺 -最早的抑制疗法 印度 -3000年前 -宗教文 -用睾丸组织
2、作为药物治疗阳萎 -最早的替代疗法 德国 -1849年 -格丁根 -柏尔陶德 （ AABerthold） - 睾丸的移植 论文 -最早的内分泌学 法国 -1855年 - Claud Bernard-肝 c不经管道将糖分泌入血 -最早“内分泌” （ internal secretion） 词 法国 -1859年 - C.Bermard-最早创立了“内环境” （ internal environment） 的概念 英国 -1902年 -Starling-盐酸 -小肠袢 -血管 -胰腺分泌 -促胰液素 （ secretin） - 最早 “ 激素 ” （ hormone） 词 20世纪 30年代 Vo
3、n.Euler发现精液中的活性物质可以促进子宫收缩 （后命名为前列腺素） 多国 -1921-1932年 -逐渐搞清了“下丘脑 -腺垂体 -靶腺”轴系关系 自然 -生物：能量、防御、繁衍、机体围绕生存环境变化而进化的调节系统之一（ NME) 内分泌学的起源来自对生殖相关知识的认识 5 生殖内分泌相关疾病（女性） 发育异常：性早熟、青春发育延迟、 Turner综合征、雄激素不敏感综合征、肾上腺性征； 月经异常：功血、闭经、月经不规则或稀发、子宫内膜异位症 -部分 ； 卵巢功能：卵巢早衰 、 更年期或绝经后 -综合征、盆底功能障碍、生殖泌尿道萎缩性疾病、骨疏； 生育障碍：功能性或器质性不孕、 PCO
4、S、流产早产相关疾病 -甲状腺、 辅助生育技术； 孕期疾病：妊高征、 GDM、某些病理产程 相关肿瘤：高催乳素血症、卵巢内分泌肿瘤 -颗粒细胞瘤 、子宫肌瘤、子宫内膜癌 -E、乳腺癌 -E 前后维度 -时间、周期 上下维度 -反馈、轴系 左右维度 -协同、泛化 数量维度 -基础、应激 能量与胰岛素、糖蛋白激素 内分泌的功能：在整个生命过程中调节分化、生长、发育、代谢、生殖、衰老 内分泌的核心：通过稳定内环境和维护 能量 平衡 -适应外界变化 -完成生命过程 胰岛素：几乎以孤军作战的形式维护能量平衡中的储能一方，但在合成代谢方面，生长素、雄激素、雌激素也是促进生长的激素，故能刺激胰岛素分泌、反之
5、亦然 糖蛋白激素：在诸多促进耗能的激素中 TRH-TSH-T轴最具代表性（分解代谢）一方 6 糖蛋白 激素 产生 作用 -表达 亚单位 基因调控编码 亚单位 基因调控 TSH 垂体前叶嗜碱细胞 甲状腺 -滤泡 +血流、 6p21.1-23 1p13 FSH 垂体前叶嗜碱性胞 GnRH低频率脉冲 卵巢 -卵泡生长 +颗粒细胞增值 +E 6p21.1-23 11p13 LH 垂体前叶嗜碱细胞 GnRH高频率脉冲 卵巢 -卵泡膜生长 +T-E+黄体细胞 +P 6p21.1-23 19q13 HCG 胎盘绒毛膜细胞 6p21.1-23 19q13 能量与胰岛素、糖蛋白激素 内分泌的功能：在整个生命过程
6、中调节分化、生长、发育、代谢、生殖、衰老 内分泌的核心：通过稳定内环境和维护 能量 平衡 -适应外界变化 -完成生命过程 胰岛素：几乎以孤军作战的形式维护能量平衡中的储能一方，但在合成代谢方面，生长素、雄激素、雌激素也是促进生长的激素，故能刺激胰岛素分泌、反之亦然 糖蛋白激素：在诸多促进耗能的激素中 TRH-TSH-T轴最具代表性（分解代谢）一方 肠 -胰 -脑轴 促进食欲： INS胃 GH释放激素 . 抑制食欲： PYYCCKGLP-1. GLP-1-TRH-TSH GLP-1-GnRH-FSH/LH 7 瘦素 -脂联素 -促进脂解 抵抗素 -TNF- -IL-6 诱导胰岛素抵抗 诱导芳香化
7、酶 诱导血管生成 温度、昼夜、精神、肥胖 下丘脑 -垂体糖蛋白激素 -靶腺 TRH-TSH-T GnRH-FSHLH-ETP 激素泛化作用， TRH-促性腺激素细胞 肠道 脂肪 大脑 能量 胰岛素、胰岛素抵抗与高胰岛素血症 合成： 胰腺 -胰岛 -B细胞 -前胰岛素原 -胰岛素原 -胰岛素 +C-P 分泌：基础分泌 （ 1u/h、脉冲式、 FINS、 6imu/mmol/L） 、 餐前分泌 （ 4-8u/餐、瀑布式、 INSRT、峰值、峰时） 作用：合成代谢作用 （糖、脂、蛋白、离子、 PI-3K通路） 、促增值作用 （ MAPK通路、有丝分裂） 机制：胰岛素 -膜受体 -受体底物 -信号转导
8、 -酶促反应 -生物作用（代谢和细胞增殖） 失衡：遗传性缺陷 （受体前、受体、受体后） 、获得性抵抗 （获能过剩、释能过少、抵抗激素过剩 -应激、熬夜） 代偿：高胰岛素血症 （肥胖 异位脂肪 -脂肪肝 高血压 高血脂 高尿酸 PCOS 结石 ED AS） 胰岛素抵抗 酪氨酸蛋白激酶所介导的信号传递途径中涉及到一种重要的蛋白激酶即丝裂原激活的蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinase,MAPK）。 MAPK属于一种 Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份，且在细胞周期调控中发挥重要的作用 AMPK信号通路是调节细胞能量状态
9、的中心环节 ,被称为“细胞能量调节器”。 胰岛素受体家族（ IGF-1、 IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞 生长因子 和催乳素等）酪氨酸激酶受体均可在 GT-1细胞表达 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 关于 FPG与 FINS用于 研究 方面的意义解读 稳态模型的意义：描述群体 IR，个体纵向对比、随血糖稳态下降与葡萄糖钳夹结果相关性变差、未考虑年龄体重等影响因素 临床研究的局限：混杂因素影响具体指标的指代性、同一指标人群的可比性差、激素指标非线性分布 临床研究的意义：在分组合理的前提下用 FINS+FPG各种计算胰岛素抵抗、敏感指数或分泌指数可以了解组间差异趋势， 但牺牲细节如：
10、肝脏抵抗？肌肉抵抗？ B细胞反应速度和储备状态？糖代谢紊乱程度？ HOMA-IR=（空腹血糖 空腹胰岛素） /22.5， 正常个体的 HOMA-IR指数为 1 HOMA-ISI=1/（空腹血糖水平 空腹胰岛素水平），要用 Ln对数计算 HOMA-= 20 空腹胰岛素 /（空腹血糖 -3.5），以正常个体（怎么确定？） HOMA-指数为 100% 组别 人数 年龄 BMI FPG FINS GDR HOMA-IR ISI HOMA-B N Y kg/m2 mmol/L MU/L mg/kg/min % NGT C 20 33 12 22 2 4.7 0.4 12.7 2.9 13.39 2.52
11、 2.65 0.017 211.67 OB 44 40 11 31 4 5.1 0.6 22.2 9.7 8.11 2.10 5.03 0.0088 277.50 FR 10 51 10 24 1 5.4 1.2 13.9 6.2 11.23 1.73 3.33 0.0133 146.30 IGT 18 56 10 26 2 5.7 0.7 19.7 7.1 8.24 1.94 4.99 0.0089 179.09 T2DM 50 53 9 24 3 8.3 2.9 12.7 6.0 7.49 1.97 4.68 0.0094 90.71 蒲素 余叶蓉 四川大学华西医院内分泌科教育部博士点基金
12、资助课题，课题编号 20020610087 纳入 142名志愿者 ?（血压正常？血脂正常？） 肥胖多？年龄之差还是体重之差？ HOMA-IR、 IAI与 正 常 血 糖 高 胰 岛 素 钳 夹试验相关性分析 关于 OGTT与 INSRT用于 临床 检验的意义解读 关联血糖： NGT 前提下的短平快，当 IFG、 IGT、 IFG+IGT、 DM 关联年龄：少年、青少年、青年、中年、老年 关联体质：偏瘦、适中、偏胖、肥胖 其他因素：糖水浓度、喝水速度、运动与否、检验方法及其单位表达 (FPG-mmol/L、 FINS-mIU/L） 脱离血糖分析胰岛素，抵抗 -判定为 B细胞功能亢进、缺乏（代偿不
13、足） -判定为分泌正常 0 30 60 120 180 AUC HOMA-IR HOMA- OGTT 5.24 8.59 9.73 9.01 4.13 32.02 2.12 104.59 INSRT 9.1 38.2 46.1 106.7 23.8 207.45 女、 40岁、 BMI-30、 BP-130/90、颈部轻度黑棘皮、月经稀发、不孕、家族史（ ） IGT、 B细胞对葡萄糖响应速度差 -胰岛素释放延迟（峰时晚）、储备功能下降 -血糖曲线下面积 而胰岛素曲线下面积 OGTT INSRT 空腹 肝输出 G的稳态 基础胰岛素分泌 -体重 峰时 30分、延迟 -血糖稳态降低程度 30-60分、延迟 -B细胞对葡萄糖响应速度 1h 2h 反应肝脏摄取 G时间 反应肌肉摄取 G时间 轻度延迟、 明显延迟 峰值 2mmol/L 、增高 -血糖稳态降低 空腹的 5-10倍、增高 -胰岛 B细胞最大储备量 曲线下面积 失稳态的程度 代偿能力
