1、卡托普利的生产工艺原理 3 1 2 合成工艺路线及其选择 32 1 4 概述 生产工艺原理及其过程 原辅材料与三废治理 一、概述 C H 2 C CONH SHC O O HH 3 C卡托普利又叫巯甲丙脯酸， 是美国 Squibb公司研制开发的第一个口服有效的 血管紧张素转化酶抑制剂 类抗高血压 药物。 1 2 3 （ 2S） -1-(3-巯基 -2-甲基 -1-氧代 -丙基） -L-脯氨酸 血管紧张素原 Angiotensinogen 血管紧张素 I Angiotensin I 血管紧张素 II Angiotensin II 血管收缩 血压升高 醛固酮 Aldosterone 血容量增加 肾
2、素 Renin 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme 肾上腺皮质释放 阿 拉 普 利A l a c e p r i lC H2C HC H3CON C O N H C H C O O HC H3C SOC H2C6H5卡 托 普 利C a p t o p r i lC H2C HC H3CON C O O HH S替 普 罗 肽 T e p r o t i d eG l u - T r p - P r o - A r g - P r o - G l u - I l e - P r o - P r o含巯基的 ACE抑制剂 卡托普利 在高血压临床治
3、疗中扮演重要角色，是2000年世界上销售额最高的 10个药物之一。 二、合成工艺路线及其选择 C H 2 C CONH SHC O O HH 3 C1 2 3 分析 ： 2个手性碳，只有构型为 2S才抑制 ACE活性 合成 ： 1.分子骨架的构建 2.手性碳原子的引入 路线 : 一、先形成 酰胺 C-N键 ，后完成 2S和 2R构型 化合物 分离的路线 二、先制备 2S构型 的侧链，后形成 酰胺碳 -氮键 的路线 评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。该法适用于新药开发的基础性研究！ 路线 1： 一、先形成酰胺 C-N键，后完成 2S和 2R构型化合物分离的路线 路线 2： 评价：构思巧妙 ,但此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。 缺点：原料 12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染； 需要对 12-7和 12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物 12-8只能水解回收 L-脯氨酸。 路线 3： 优点：原料价廉易得，反应收率较高及 2S和 2R差向异构体成盐分离效果良好。 在工业生产中已得到广泛应用。 路线 4： 评价：路线中使用硫代乙酸，会产生 2R异构体。同时，加成反应的收率 并不理想，和路线 3相比无优势可言，工业化价值不大。
