1、 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。 发现新药的途径 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展， 定量构效关系 、 合理药物设计 、 计算机辅助药物设计 、 组合化学 、 高通量筛选 等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工
2、业带来了勃勃生机。 新药设计新技术 药物作用的生物学基础 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（ Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（ Structurally Specific Drug）。 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受 药物的理化性质 的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的 脂水（气）分配系数 的影响。 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在 立体空间上互补 ；在 电荷分布上相匹配 ，通过 各种键力的
3、作用 使二者相互结合，进而引起 受体生物大分子构象的改变 ，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。 一、药物作用的生物靶点 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的 生物靶点 。 这些靶点的种类主要有 受体、酶、离子通道 和核酸 ，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占 52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占 6%；以核酸为作用靶点的药物约占 3；其余 17药物的作用靶点尚不清楚。 1. 以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是 GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素 II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺， a-受体激动剂阿芬他尼等。 G-蛋白偶联受体 （ G-protein cross-linked receptor）
