1、01/05/06 Jifu Pharma Corporation 1 背景 1959年，美国 Walter-Reed 陆军研究所从 4400多个化合物中筛选出的 WR-2721(氨磷汀 ), 将氨磷汀作为核战争时军人防核辐射药进行研究 , 显示了良好的核辐射防护作用和使用的安全性。由 U.S. Bioscience开发， ALZA/MedImmune公司 1994年上市。 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 2 背景 1994年 欧洲上市。 1995年 FDA正式批准 ALZA/MedImmune 氨磷汀上市 , 用于卵巢癌顺铂化疗肾毒性保护。 1996年 FDA
2、批准用于非小细胞肺癌 (NSCLC)顺铂化疗肾毒性保护。 1999年 FDA批准用于头颈癌放疗毒性保护。 2001年 SFDA批准 美罗银河生化 阿米福汀 上市 2004年 南京康海药业 2005年 安福定 (海南资福医药 ) 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 3 氨磷汀化学结构 NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H23H2O 结构式 : 分子式 : 化学名称 : S-2-(3-氨丙基 )胺 乙基硫代磷酸三水合物 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 4 作用机理 01/05/06 Jifu Pharma Corpo
3、ration 5 自由基生理生化 自由基 : 在外层轨道中具有未配对电子的原子、原子团或分子。 O O O O H O H H O H + 入射光子 反冲电子 散射光子 自由基与周围分子反应为链锁级能放大。 核苷类自由基 脂质自由基 蛋白质自由基 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 6 活性氧组分 (ROS) 次氯酸 HOCl 过氧化氮 ONOO- 氧化氮 NO 单态氧 1O2 过氧化氢 H2O2 过氧化自由基 ROO 氢氧自由基 OH 超氧自由基 O2- 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 7 放射生物学基础 中子、 a粒子直接损伤
4、 DNA、细胞膜、微管 X射线和 射线间接损害 , 1/3由反冲电子直接与靶分子作用 , 2/3由反冲电子与水反应产生自由基 ,后者损伤靶分子。 氧效应 : 氧参与射线对靶分子的损伤作用的敏感性。亲电子氧与自由基外层配对电子结合形成过氧化物，后者与周围分子发生不可逆损伤反应。 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 8 作用机理 清除化疗和放疗产生的自由基 高浓度的 WR-1065能与化疗药品的活性代谢物结合而产生解毒作用； 与 DNA 和核蛋白结合，减少 DNA和核小体降解，减少正常细胞凋亡； WR-1065减轻化疗所致细胞毒性和突变。 氨磷汀活性代谢产物 WR-1
5、065作用机制 : 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 9 组织特性导致 WR-1065分布差异 少 多 血管分布 慢 -被动转运 快 易化扩散 WR-1065进入组织 低 幔 低 低 肿瘤组织 高 快 高 高 正常组织 WR-1065浓度 WR-1065生成 PH值 ALP含量和活性 01/05/06 Jifu Pharma Corporation 10 作用机理 1.毛细血管壁上高碱性磷酸酶活性 正常组织比肿瘤组织具有较高的 pH值和较好的血管分布。 在正常组织中 WR-1065形成和进入组织的速率比在肿瘤组织更快。 氨磷汀及其代谢产物通过易化扩散进入正常组织，进入肿瘤组织的方式则为被动转运。正常组织比肿瘤组织更快聚积 WR-1065。 正常组织和肿瘤组织中药物浓度相差 50-100倍，且在 1小时内两者浓度保持 10倍之差。
