1、 免疫控制:慢性乙型肝炎治疗的最佳策略第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所王宇明概要 对慢性乙肝免疫机制的认识 乙肝免疫控制的长期益处 从免疫机制认识药物的不同 战略:制定最佳的治疗策略 战术:提高治疗应答率对慢性乙肝免疫机制的认识HBV的复制循环并不直接致病Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129“The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.” “It is now thought that host immune responses to vi
2、ral antigens displayed on infected hepatocytes are the principal determinants of hepatocellular injury.” - Ganem and Prince. T 辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原递呈细胞B 细胞细胞因子如干扰素先天免疫应答获得性免疫应答病毒病毒多肽肝细胞乙肝的发病机制:与免疫应答密切相关自然史显示:免疫控制可以实现疾病持续缓解免疫逃避HBeAg+ve HBeAgve ALTHBV-DNA非活动状态 HBeAg阴性慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制
3、期治疗 治疗监测 监测109-10 cp/ml 107-8 cp/ml105 cp/ml10206780Anna Lok, AASLD guideline 2007急性感染及恢复 慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞 CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞 CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在 Th0/Th2细胞因子图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151急、慢HB患者的CTL特点 急性乙肝- 强烈的、多克隆、多特异性的Th和CTL应答- HLA-类分子的识别位点众多 CH
4、B- 病毒抗原特异性CTL应答很弱,呈单特异性或寡特异性- 受染的肝细胞HLA-分子表达低下 急性HBV感染后 病 的 定因 : HBV抗原 的 和 - MHC 位点的多态性- T细胞受 的 异Sing et al., J Viral Hepatitis 2000 Chisari et al. Ann Rev Immun 1996免疫 病 的 慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清除通过骨髓移植传递HBV-特异性免疫8 例HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治疗供者:HLA相匹配的亲属;自发获得HBV免疫应答者(HBsAg-/抗-HBc)6个月后停用免疫抑制剂骨髓移植后1.7-13.3个月后肝炎发作(ALT峰值:145-530IU/mL)6/8实现HBsAg清除Lau et al. Gastroenterology 2002慢性乙肝特异性CTLs的抗原表位CTLp/1x106 PBMCALTDNASing et al J Viral Hepatitis 2000