1、1 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics探讨的主要内容I期临床试验方案设计必需背景资料创新药物I期临床试验设计要点I期临床试验设计举例仿制药物PK、BE设计要点仿制药物PK、BE设计举例2 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of PharmaceuticsI期临床试验方案设计必需资料药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；临床前药效学资料（药理作用）；临床前药动学资料（参数、代谢机制）；安全
2、性评价资料（NOAEL、DLT等）；研究者手册；申报的临床试验方案。3 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of PharmaceuticsI期临床试验方案设计主要内容剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。4 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharma
3、ceutics耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定2006年，TGN1412期临床试验灾难性意外：与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激 T细胞, T细胞 化, 激 体内 。 药物 用 类 性 多 性 化等 性 的 。6接受药物的者,0 currency1内“的全 fifl , 药物1216内 ,“多能” 性 内 全IC接受 。 接受药物24内,者“意 的细胞 单 细胞。5 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics,6者 例 , fl 最的 , IC 多, 全 手 。 受试者 大 。6
4、Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics ， 别担心，会 什么事的。 去试验这种药， 那些患 的 是 种帮助 。 ： 的头开始 得沉起来，就像里面塞满了石头，很快“了幻觉：各种颜色断地闪过，好像 与 像中的 聊天，讨论非常美好的世界。 7 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 体的记T细胞可能是造 TGN1412期临床试验者多能”的
5、 键因素；将记T细胞的表面 子CD28激 健康鼠体内,这些细胞马上从 液游走 多 内,包括肾脏、心脏 肠 。 8 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics 传 起始剂量确定方法：1. 改良的B ckwe 方法计算:2种动物急性毒性试验LD50的1/600，2种动物亚急性毒性试验中“毒性剂量的1/60。以上述4 种剂量中的最剂量作为 用初试剂量(按kg体折算) 。2. D er 法:采用最敏感动物最 效量的1%2%或同类药物临床 剂量的1/10。. 改良的F b cc 法: 般用 可接
6、受 定毒性药物的临床试验（如抗肿瘤药物）以鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大动物最低毒性剂量的1/401/0。 9 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics 根据NOAEL计算 体起始剂量：1. 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2. 选择最佳动物种属的NOAEL；. 将NOAEL换算 等效剂量( ED)；4. 用安全 数计算最大 起始剂量( D)：D ED/ F, F 般 为10， 可根据同的 或 低。5. 综合 药理学作用， D。10 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics 的 体起始剂量的计算：1. 确定 ABEL（ A c e B g c Le e ）；2. 选择 的安全因子；. 与NOAEL法确定的 D ；4. 选择最低的剂量 。
