1、传统5-FU的缺点传统5-FU的缺点： 肿瘤选择性低： GI、骨髓、皮肤等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分钟）需要持续静脉输注（LV5FU2）需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸） 不能口服给药需要住院，难以开展基于家庭的治疗费用贵，患者不方便，生活质量降低5-FU的衍生物及其发展多年来，围绕如何提高5-FU的疗效并降低毒性，其研发思路主要围绕2条主线发展； 不断改善结构以期待达到同样的目的 添加生物调节剂提高疗效，降低不良反应为主；5-FUDIF类 非DIF类2UFT（ 福定）优S-1（ 斯万）爱Tegafur（替加氟）氟铁龙卡培他滨DIF = 含DPD 酶抑制剂的口服氟尿嘧啶二氢嘧啶脱氢酶
2、(Dihydropyrimidine Dehydrogenase, DPD)胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridine phosphorylase)半衰期非常短 : 10-15 min神经毒性心脏毒性手足综合征骨髓抑制胃肠道毒性80-90%无活性代谢物氟 - 丙氨酸(Fluoro- alanine)10%活性代谢物三磷酸氟尿啶（ FUTP ）单磷酸脱氧氟尿嘧啶（ FdUMP ）三磷酸脱氧氟尿啶 (FdUTP)5-FU的作用机制卡培他滨作用机制：小肠 肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨CyD
3、5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶 )TP 酶5-FU比值肿瘤灶:邻近组织健康组织:血浆肿瘤灶:血浆卡培他滨 5FU各组织中平均5FU浓度比值卡培他滨与静脉注射5FU比较22201816141210864201Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:132584 位肺癌病人体内正常细胞与肺癌细胞之TS and DPD 活性表达pmol/
4、mg Median MeanCancer Specimens肿瘤组织0.051 0.061NonCancer Specimens正常组织0.031 0.039TS酶 活性pmol/ (mg /min) Median MeanCancer Specimens肿瘤组织341.4 398.4NonCancer Specimens正常组织97.9 107.3DPD酶 活性在同一个体内，TS酶和DPD酶在肿瘤组织 的 于在 组织 的 1)Lung cancer (2005) 49; 4754胰腺癌病人组织 DPD 活性检测 12 pancreatic cancer patients Pancreatic
5、 tumors and normal pancreatic tissues surrounding the tumorsDPD t t / t / )P t t t 组织 5 5 t 组织 2 1 88Cancer Investigation 2000;18(6):516-20 卡培他滨未能解决5-FU代谢问题小肠 肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶 )TP 酶 神经毒性心脏毒性手足综合征80-90%无活性代谢物氟 - 丙氨酸（氢嘧啶氢酶)DPD 酶卡培他滨不currency1低TP酶 “ DPD酶 的患者肝脏fiflP- 5 肿瘤肝脏 DPD 肠OPRT骨髓毒性脏毒性DPD 抑制 U ”DP ）磷酸化抑制药 （ 2 ）12肿瘤肠毒性1 2骨髓抑制3降 磷酸化TSFU PF- FUMPF-Ala FUMP5-FUFUMPSchoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004; 15: 85-106. 嘧啶G t 氟T 爱斯万的作用机制:-提升疗效、降低胃肠道毒性及手足综合症爱斯万是模拟持续静脉滴注5-FU最好的口服氟尿嘧啶类药物
